Las mutaciones en un gen llamado OTP causan obesidad al controlar la producción de otro gen que ya está siendo atacado por un fármaco contra la obesidad, según muestra un estudio dirigido por investigadores del Centro Médico UT Southwestern.
por el Centro Médico UT Southwestern
Los hallazgos , publicados en Science Translational Medicine , podrían conducir a nuevos tratamientos para algunos tipos de obesidad, un problema de salud en aumento que actualmente afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo.
«Nuestro estudio revela la base molecular de la obesidad grave en un grupo de pacientes y sugiere un posible tratamiento», afirmó el autor correspondiente Chen Liu, Ph.D., profesor asociado de Medicina Interna y Neurociencia e investigador principal del Centro de Investigación Hipotalámica de UT Southwestern. El Dr. Liu también es investigador del Instituto del Cerebro Peter O’Donnell Jr.
El impulso de los seres humanos y otros animales a comer (o a no comer) está controlado en gran medida por una parte del cerebro llamada hipotálamo, explicó el Dr. Liu. Como parte de este complicado mecanismo, una proteína llamada receptor de melanocortina 4 (MC4R), que se encuentra en la superficie de algunas neuronas hipotalámicas, se une a diferentes proteínas que suprimen el hambre o la aumentan.
Estudios anteriores han demostrado que las mutaciones que causan la pérdida de la función del MC4R conducen a una obesidad grave en la infancia, y las mutaciones que aumentan la actividad del MC4R están asociadas con la protección contra la obesidad.
Sin embargo, dijo el Dr. Liu, sorprendentemente se sabe poco sobre cómo las neuronas controlan la cantidad de MC4R, lo que a su vez afecta el grado en que esta proteína protege contra la obesidad.
Para responder a esta pregunta, el Dr. Liu y sus colegas del Laboratorio Liu realizaron pruebas en ratones para determinar qué genes eran responsables de la producción de MC4R en las neuronas hipotalámicas. Pronto se centraron en el OTP, que produce una proteína tanto en ratones como en humanos que parece unirse directamente a las secuencias de ADN que controlan la expresión de MC4R. Estos factores sugirieron que el OTP podría regular la producción de MC4R.
Cuando los investigadores alteraron genéticamente a los ratones para que desactivaran la OTP, estos animales ganaron peso de manera significativa y se volvieron obesos cuando se los cambió a una dieta rica en grasas . Un análisis más detallado reveló que su aumento de peso se debió a un aumento en la ingesta de alimentos. Investigaciones posteriores mostraron que los animales alterados producían significativamente menos MC4R que sus compañeros de camada, lo que agrega evidencia de que la OTP influye en la cantidad de MC4R que producen las neuronas hipotalámicas.
Para confirmar aún más el papel sospechoso del OTP, el equipo del Dr. Liu trabajó con un grupo de la Universidad de Cambridge en Inglaterra que había vinculado la obesidad severa en algunos niños con mutaciones de pérdida de función en el OTP.
Después de generar ratones con la misma mutación que portaba un niño, los investigadores descubrieron que estos animales desarrollaron obesidad de aparición temprana, colesterol alto, enfermedad del hígado graso y diabetes tipo 2, todos problemas que también tenía el niño. Cuando los científicos trataron a los ratones con setmelanotida, un fármaco utilizado para tratar una forma genética rara de obesidad causada por deficiencias en la señalización MC4R, estos problemas de salud se revirtieron gradualmente.
En conjunto, dijo el Dr. Liu, estos resultados sugieren que el OTP es uno de los pocos genes que los científicos han implicado en la obesidad humana. Una búsqueda en el Biobanco del Reino Unido, un gran registro genético con sede en el Reino Unido, indicó que varias personas con mutaciones en este gen informaron problemas de obesidad. El setmelanotido también podría ser útil para tratar la obesidad en estos pacientes, agregó el Dr. Liu.
Más información: Baijie Xu et al, Orthopedia regula la transcripción del receptor de melanocortina 4 y la homeostasis energética, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6459
