Investigadores de la Universidad de California en San Diego identificaron una vía molecular que acelera la destrucción de los receptores encargados de retirar el colesterol LDL de la sangre. Su bloqueo mejoró la eliminación del colesterol en modelos experimentales, pero todavía no se ha demostrado su eficacia terapéutica en pacientes.
Redacción: Redacción Mundo de la Salud
Editor: Karem Díaz S.
Un equipo de científicos de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, ha identificado un mecanismo molecular que ayuda a explicar por qué la exposición prolongada a cantidades elevadas de colesterol puede reducir la capacidad del hígado para eliminar el colesterol LDL de la circulación sanguínea. La investigación, publicada originalmente en junio de 2026 en la revista Nature y difundida nuevamente por la universidad a finales de octubre, señala una posible diana para desarrollar tratamientos contra la hipercolesterolemia.
El descubrimiento se centra en una cadena de señales celulares que provoca la degradación de los receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad, conocidos como LDLR. Estas proteínas cumplen una función esencial: capturar las partículas de colesterol LDL que circulan en la sangre y facilitar su eliminación.
Los investigadores observaron que una exposición sostenida al colesterol activa determinadas proteínas intracelulares que favorecen la destrucción de esos receptores. Como consecuencia, el hígado dispone de menos estructuras funcionales para retirar las partículas LDL del torrente sanguíneo.
El equipo también comprobó que bloquear una enzima implicada en este proceso podía preservar la función de los receptores y mejorar la eliminación del colesterol en modelos experimentales.
Los resultados ofrecen una explicación biológica más detallada de un problema conocido, aunque no constituyen todavía una demostración de eficacia clínica de un nuevo medicamento en seres humanos.
El hígado y su papel en la eliminación del colesterol LDL
El colesterol es una sustancia necesaria para numerosas funciones del organismo, incluida la formación de membranas celulares y la producción de determinadas hormonas. Sin embargo, cuando las concentraciones de colesterol LDL permanecen elevadas, aumenta el riesgo de acumulación de lípidos en las paredes arteriales.
Ese proceso contribuye al desarrollo de aterosclerosis, una enfermedad caracterizada por la formación de placas que pueden estrechar las arterias y favorecer complicaciones cardiovasculares.
La relación entre el colesterol LDL y la enfermedad cardiovascular explica la importancia de las recomendaciones clínicas para controlar sus concentraciones y prevenir infartos y accidentes cerebrovasculares.
Una parte fundamental de ese control depende de los receptores LDLR presentes en la superficie de las células hepáticas. Cuando estos receptores capturan partículas LDL, permiten que el hígado las incorpore y procese.
Después de cumplir su función, muchos receptores pueden regresar a la superficie celular para participar nuevamente en la retirada del colesterol.
Pero ese proceso de reciclaje no siempre funciona de la misma manera. Los científicos conocían que una exposición prolongada a dietas ricas en colesterol podía disminuir la disponibilidad de receptores, aunque algunos de los mecanismos responsables todavía no estaban completamente esclarecidos.
Las proteínas Ral activan una cadena que destruye receptores
La investigación, encabezada por Xue Feng y Alan R. Saltiel, identificó una vía de señalización controlada por proteínas de la familia Ral, que pertenecen al grupo de pequeñas proteínas reguladoras conocidas como GTPasas.
Según los experimentos, la exposición crónica al colesterol favorece la activación de RAS y, posteriormente, de las proteínas Ral.
Una vez activadas, estas proteínas intervienen en el transporte de los receptores LDLR hacia compartimentos celulares donde pueden ser degradados.
Los investigadores determinaron que el proceso involucra un complejo molecular formado por RalBP1 y REPS1, que facilita la internalización de los receptores y su desplazamiento hacia los lisosomas.
Los lisosomas son estructuras intracelulares que participan en la degradación y el reciclaje de diferentes componentes biológicos.
En este caso, la señalización activada por Ral no solamente favorece que los receptores LDLR sean enviados hacia esos compartimentos, sino que también dificulta su regreso a la superficie de la célula.
El resultado es una disminución de la cantidad de receptores disponibles para retirar colesterol LDL de la sangre.
Este mecanismo amplía los conocimientos sobre la regulación hepática del colesterol, un campo en el que ya se habían identificado otras proteínas relacionadas con el equilibrio de los lípidos circulantes.
La catepsina A aparece como una posible diana terapéutica
Uno de los componentes más importantes de la nueva vía molecular es la catepsina A, una enzima identificada por sus siglas CTSA.
El estudio encontró que la activación de Ral favorece la acumulación y maduración de esta enzima en los lisosomas, donde contribuye a degradar los receptores LDLR.
Los investigadores comprobaron que la inhibición farmacológica de CTSA podía reducir esa degradación y favorecer la conservación de receptores funcionales.
En los modelos experimentales, esta intervención mejoró la capacidad del hígado para retirar colesterol de la circulación.
El hallazgo resulta relevante porque apunta a un mecanismo diferente del que utilizan varios tratamientos actuales contra la hipercolesterolemia.
El equipo también analizó información genética humana y encontró asociaciones entre variantes de componentes de esta vía molecular y diferencias en las concentraciones de lípidos sanguíneos.
Esas asociaciones respaldan la relevancia biológica del mecanismo, pero no demuestran por sí solas que inhibir CTSA produzca beneficios cardiovasculares en pacientes.
Una vía distinta de la utilizada por las estatinas y los inhibidores de PCSK9
Las estatinas reducen principalmente la producción hepática de colesterol mediante la inhibición de una enzima denominada HMG-CoA reductasa.
Por su parte, los medicamentos dirigidos contra PCSK9 evitan que esta proteína favorezca la degradación de los receptores LDLR, lo que permite aumentar su disponibilidad en las células del hígado.
La investigación de la Universidad de California en San Diego describe una ruta adicional de destrucción de receptores, relacionada con Ral y CTSA, que puede actuar independientemente del mecanismo regulado por PCSK9.
Esta diferencia es importante desde el punto de vista farmacológico porque podría permitir investigar estrategias complementarias para personas que no alcanzan sus objetivos de colesterol LDL con los tratamientos disponibles.
La investigación se suma al desarrollo de medicamentos que buscan conservar los receptores hepáticos de LDL mediante el bloqueo de PCSK9, aunque las dos estrategias actúan sobre componentes moleculares diferentes.
También conviene distinguir el estado de desarrollo de cada intervención. Las estatinas y determinados inhibidores de PCSK9 cuentan con evidencia clínica de reducción del colesterol, mientras que el bloqueo de CTSA para esta indicación sigue siendo una propuesta experimental.
Un compuesto previamente estudiado en humanos podría acelerar la investigación
Los científicos señalaron que existe un inhibidor experimental de CTSA que ya había sido evaluado en estudios iniciales de seguridad en seres humanos para otros fines.
Este antecedente podría facilitar el diseño de futuras investigaciones clínicas sobre su posible utilización frente al colesterol elevado.
Sin embargo, haber superado evaluaciones preliminares de seguridad no significa que el compuesto haya demostrado eficacia para reducir el colesterol LDL en personas.
Tampoco permite concluir que sea seguro para todos los pacientes, que pueda administrarse durante períodos prolongados o que reduzca el riesgo de infartos y accidentes cerebrovasculares.
El siguiente paso propuesto por los investigadores es estudiar si la inhibición de CTSA puede producir una disminución clínicamente relevante del colesterol LDL mediante ensayos controlados.
Estos estudios deberán evaluar la dosis, los posibles efectos adversos, las interacciones farmacológicas y la magnitud del beneficio frente a los tratamientos existentes.
Qué demuestran los experimentos y qué permanece pendiente
El trabajo combina experimentos de biología celular, modelos animales y análisis genéticos humanos para estudiar la regulación de los receptores LDLR.
La utilización de diferentes aproximaciones permitió identificar componentes concretos de la vía molecular y comprobar cómo su modificación afecta el procesamiento del colesterol.
Sin embargo, la evidencia de que bloquear CTSA mejora la eliminación del colesterol procede fundamentalmente de sistemas experimentales. No se ha demostrado todavía que este mecanismo pueda utilizarse de forma eficaz y segura para tratar la hipercolesterolemia en la práctica médica.
Además, reducir las concentraciones de colesterol LDL constituye un objetivo clínico importante, pero la aprobación de nuevas estrategias terapéuticas exige evaluar cuidadosamente sus beneficios y riesgos.
Las recomendaciones actuales continúan dando prioridad a la valoración individual del riesgo cardiovascular, los hábitos de vida y los medicamentos cuya eficacia está respaldada por ensayos clínicos. En ese contexto, las estatinas mantienen un papel central en la prevención cardiovascular.
El descubrimiento de la vía Ral-CTSA-LDLR aporta una explicación molecular de cómo la exposición prolongada al colesterol puede perjudicar los mecanismos hepáticos encargados de retirarlo de la sangre. Su posible aplicación terapéutica dependerá de que futuras investigaciones demuestren beneficios clínicos suficientes sin introducir riesgos inaceptables.
Fuentes referenciales:
Nature — Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover
PubMed — Registro científico del estudio de Xue Feng y colaboradores
Universidad de California en San Diego — Información institucional difundida el 31 de octubre de 2026
