Investigadores del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley identificaron roturas de doble cadena en el ADN como una vía paralela de la enfermedad y lograron reducirlas con el compuesto experimental XJB-5-131
Redactor: Santiago Duarte
Editor: Valentina Ríos
Un equipo encabezado por científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, en Estados Unidos, identificó un mecanismo que podría ampliar las estrategias para tratar la enfermedad de Huntington. El estudio mostró que la acumulación de roturas en las dos cadenas del ADN precede a los síntomas y contribuye al deterioro de las neuronas en un modelo de ratón.
Los investigadores también comprobaron que el antioxidante experimental XJB-5-131 redujo esas lesiones genéticas, la inflamación cerebral y los problemas motores de los animales. El resultado representa una prueba de concepto preclínica y no demuestra todavía que el compuesto sea seguro o eficaz en pacientes.
El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, fue codirigido por el bioquímico Aris Polyzos y la investigadora Cynthia McMurray, ambos vinculados al área de Biociencias de Berkeley Lab. También participaron especialistas de la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de la Universidad de Harvard y de la Universidad de Pittsburgh.
Dos procesos paralelos en la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo hereditario y progresivo causado por una alteración en el gen HTT, responsable de producir la proteína huntingtina. La mutación contiene un número excesivo de repeticiones de tres nucleótidos, identificadas como CAG.
Esas repeticiones pueden continuar expandiéndose en células somáticas durante la vida. En términos generales, un mayor número se relaciona con una aparición más temprana de la enfermedad y con manifestaciones más graves. Sin embargo, la expansión no explicaba por sí sola cómo la proteína alterada desencadena la muerte de neuronas.
El nuevo estudio propone que la enfermedad avanza mediante dos procesos relacionados, pero diferenciables. Uno corresponde a la expansión de las repeticiones CAG; el otro, a la acumulación de roturas de doble cadena en el ADN, conocidas como DSB por sus siglas en inglés.
Para separar ambos mecanismos, los científicos trabajaron con dos líneas de ratones portadores de la mutación. En una, las repeticiones continuaron expandiéndose normalmente; en la otra, esa expansión fue bloqueada artificialmente. A pesar de la diferencia, ambos grupos acumularon roturas de ADN en el cuerpo estriado, presentaron síntomas y desarrollaron la enfermedad.
El resultado indica que frenar la expansión somática no necesariamente elimina todas las vías que conducen a la neurodegeneración. Esta complejidad coincide con investigaciones anteriores sobre proteínas que pueden proteger o perjudicar a las neuronas en la enfermedad de Huntington.
Las roturas del ADN se concentran en una región vulnerable
Las roturas de doble cadena se producen cuando las dos hebras de la molécula de ADN quedan interrumpidas. Son lesiones especialmente graves porque pueden alterar genes, comprometer la estabilidad del genoma y provocar disfunción o muerte celular si no se reparan correctamente.
Estas roturas aparecen de manera natural con el envejecimiento, pero el equipo detectó una acumulación significativamente mayor en las neuronas del cuerpo estriado de los ratones con Huntington. Esta región cerebral participa en el control del movimiento y figura entre las primeras y más afectadas por la enfermedad.
Las neuronas requieren conservar su información genética durante décadas porque la mayoría no se divide ni puede reemplazarse con facilidad. La relación entre su longevidad, el daño acumulado y los mecanismos de eliminación celular también se aborda en estudios sobre los procesos que determinan la supervivencia o muerte de las neuronas.
El equipo encontró que la huntingtina normal interactúa con enzimas encargadas de reparar las roturas. La función exacta de esa relación todavía no está completamente definida. Cuando la proteína mutante se une a las mismas enzimas, su actividad disminuye y la reparación se vuelve menos eficiente.
La huntingtina alterada no destruiría directamente las células mediante este mecanismo. En cambio, debilitaría su capacidad de corregir lesiones genéticas, permitiendo que los daños se acumulen hasta comprometer el funcionamiento neuronal.
Un cambio metabólico aumenta el estrés oxidativo
La investigación se originó en observaciones realizadas durante una década sobre el uso de energía en células afectadas por Huntington. Estudios anteriores habían indicado que el metabolismo cerebral cambia antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas.
En el modelo animal, las células que brindan soporte a las neuronas del cuerpo estriado redujeron su captación de glucosa, el combustible habitual del cerebro. Para obtener energía, comenzaron a utilizar una proporción mayor de ácidos grasos y produjeron ATP mediante las mitocondrias.
La degradación mitocondrial de grasas genera especies reactivas de oxígeno. Estas moléculas cumplen determinadas funciones celulares, pero en concentraciones elevadas pueden oxidar proteínas, lípidos y ADN. El daño oxidativo sobre el material genético favorece la aparición de roturas.
Los investigadores conectaron así una secuencia de acontecimientos: la mutación produce una huntingtina defectuosa, el metabolismo celular incrementa la carga oxidativa y la misma proteína mutante reduce la capacidad de las enzimas para reparar las lesiones resultantes.
XJB-5-131 alcanza las mitocondrias del cerebro
Después de identificar el papel de las roturas, el equipo evaluó XJB-5-131, un antioxidante sintético desarrollado por el químico Peter Wipf, de la Universidad de Pittsburgh. El compuesto fue diseñado para atravesar la barrera hematoencefálica y concentrarse en las mitocondrias, uno de los principales lugares donde se generan especies reactivas de oxígeno.
Esta característica lo diferencia de numerosos antioxidantes naturales, cuya distribución por el organismo no garantiza que alcancen las células cerebrales ni el compartimento celular donde se produce el daño. La investigación no respalda el uso de suplementos antioxidantes comerciales contra el Huntington.
Los científicos administraron XJB-5-131 diariamente a ratones con la enfermedad. El tratamiento redujo las roturas de doble cadena del ADN, protegió las neuronas, disminuyó la inflamación cerebral y evitó los déficits motores observados en los animales que no recibieron el compuesto.
El efecto ocurrió sin modificar el gen HTT, impedir su expresión o detener la expansión de las repeticiones. Este dato llevó a los autores a plantear una estrategia terapéutica diferente: reducir una consecuencia dañina de la mutación en lugar de intervenir exclusivamente sobre su origen genético.
La protección del ADN podría complementar terapias génicas
Los resultados no significan que la mutación haya dejado de actuar. XJB-5-131 no corrigió el gen ni eliminó la huntingtina defectuosa. Por esa razón, los investigadores consideran que una intervención de larga duración podría necesitar combinar la protección frente a roturas del ADN con tratamientos capaces de actuar sobre la causa genética.
Este enfoque combinado permitiría abordar las dos rutas descritas: una terapia génica podría reducir la producción o los efectos de la huntingtina mutante, mientras otra intervención limitaría el daño oxidativo y preservaría la capacidad de reparación del ADN.
La idea de intervenir sobre varios mecanismos también aparece en otras enfermedades neurodegenerativas. Investigaciones sobre la propagación de la proteína Tau entre neuronas en el Alzheimer muestran que proteger el cerebro puede exigir actuar sobre procesos distintos a la alteración inicial.
Aun así, las enfermedades de Huntington y Alzheimer tienen causas y mecanismos diferentes. Los resultados obtenidos con una de ellas no pueden trasladarse directamente a la otra, aunque ambas investigaciones ayudan a comprender cómo el daño molecular puede extenderse y provocar pérdida neuronal.
La siguiente prueba se realizará con neuronas humanas
El paso inmediato será comprobar si el mismo mecanismo está presente en células humanas. Polyzos dirige un estudio con células madre pluripotentes inducidas obtenidas de personas con Huntington, que serán diferenciadas en neuronas en el laboratorio.
Este modelo permitirá evaluar si la mutación produce roturas de doble cadena, si la reparación del ADN se encuentra debilitada y si la protección observada en ratones puede reproducirse en células humanas. Superar esta etapa sería necesario antes de plantear ensayos clínicos.
Los autores señalan que ya existen agentes clínicos capaces de influir sobre determinadas roturas del ADN, lo que podría facilitar el estudio de esta vía. Sin embargo, esa posibilidad no equivale a disponer de un tratamiento aprobado ni justifica utilizar medicamentos fuera de investigaciones controladas.
También será necesario determinar la dosis, duración, toxicidad y distribución de XJB-5-131, además de estudiar si su administración prolongada interfiere con funciones normales de las especies reactivas de oxígeno o de las mitocondrias.
Una prueba preclínica que requiere validación
La enfermedad de Huntington provoca alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas que progresan con el tiempo. Los tratamientos disponibles se destinan principalmente a controlar determinados síntomas, pero no existe una terapia curativa capaz de detener completamente la neurodegeneración.
El nuevo estudio aporta una explicación adicional sobre el modo en que una mutación conocida puede causar daños amplios dentro de las neuronas. Su principal contribución consiste en mostrar que las roturas del ADN constituyen una posible diana terapéutica independiente de la expansión de las repeticiones.
La protección lograda en ratones es relevante, pero permanece en una fase experimental. La confirmación en neuronas humanas, los estudios de seguridad y los ensayos clínicos determinarán si esta estrategia puede convertirse en una opción para las personas que viven con Huntington o portan la mutación.
Fuentes referenciales:
Medical Xpress
Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley
Nature Communications
