Más de 40 millones de personas en todo el mundo viven con el VIH-1, que sigue representando un importante problema de salud mundial debido a su capacidad de persistir silenciosamente en las células inmunitarias, evitando su erradicación completa. Investigadores de la Facultad de Medicina LKS de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) han identificado un factor de transcripción genética específico, BRD9, como una posible clave para descifrar los mecanismos que subyacen a la latencia del VIH-1.Comprar vitaminas y suplementos
El estudio ha sido publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
A pesar de más de cuatro décadas de investigación, el SIDA sigue siendo una enfermedad difícil de curar, principalmente debido a la naturaleza altamente variable del VIH-1 a nivel mundial.
«La presencia persistente del virus VIH-1 latente en las células inmunitarias sigue siendo el mayor obstáculo para la curación del SIDA. Incluso con terapia antirretroviral (TAR), muchas personas infectadas aún no logran una recuperación completa», explicó el profesor Chen Zhiwei, profesor Suen Chi-Sun de Ciencias Clínicas, catedrático de Inmunología e Inmunoterapia del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina Clínica de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) y director del Instituto del SIDA de la HKU.
Tras analizar 280 compuestos epigenéticos, hemos identificado, por primera vez, la proteína BRD9 como un factor clave en la reactivación del VIH-1 latente. BRD9 no solo regula la expresión génica viral, sino que también compite con la proteína Tat del VIH-1, modulando la reactivación viral. Este descubrimiento ofrece nuevas esperanzas para la estrategia de «choque y eliminación», cuyo objetivo es activar los reservorios virales ocultos y luego eliminarlos.
Este estudio innovador revela que cuando se combina con otro agente de reversión de latencia del VIH-1 (LRA), el inhibidor de BRD9 demuestra un efecto sinérgico significativo en la reactivación del reservorio latente del VIH-1.
Estos hallazgos profundizan el conocimiento científico sobre la latencia del VIH y sientan las bases para nuevos enfoques curativos y precisos, ofreciendo esperanza a los millones de personas que viven con el VIH en todo el mundo. La sólida sinergia observada entre los inhibidores de BRD9 y los LRA existentes sugiere vías prometedoras para tratamientos combinados que activen y erradiquen eficazmente el VIH latente, añadió el profesor Chen.
El principal obstáculo para la cura es la persistencia del VIH-1 en los linfocitos T CD4 + de memoria en reposo . Estas células infectadas presentan una baja tasa de replicación genética, una larga vida útil y capacidad de expansión clonal, lo que dificulta su eliminación. Además, las células con infección latente mantienen una baja producción viral, lo que les permite evadir el reconocimiento y la respuesta inmunitaria de los linfocitos T citotóxicos (LTC), los macrófagos y otros sistemas de inmunovigilancia.
La estrategia de «choque y muerte» combina el LRA con el tratamiento antirretroviral (TAR). El LRA se utiliza para reactivar el VIH latente, incitando a las células infectadas a producir el virus, que luego puede ser atacado y destruido por el TAR.
Aunque se han desarrollado diversos LRA para manipular diferentes vías epigenéticas y de señalización, ninguno puede activar por completo todos los reservorios latentes del VIH. Ensayos clínicos han demostrado que, a pesar del TAR, las personas con VIH (PVV) aún albergan reservorios virales con capacidad de replicación.
La identificación de los factores del huésped que controlan la latencia del VIH-1 y la comprensión de sus vías de propagación son fundamentales para desarrollar tratamientos de «choque y eliminación» más eficaces.
Métodos y resultados de la investigación
Para descubrir nuevas dianas farmacológicas, el equipo de investigación analizó 280 candidatos de una biblioteca de compuestos epigenéticos por su capacidad para reactivar el VIH-1 latente en linfocitos T infectados. Los resultados identificaron a un inhibidor selectivo de BRD9, el I-BRD9, como un candidato prometedor para la reversión de la latencia del VIH-1.
El equipo demostró que el I-BRD9 y el degradador de BRD9 indujeron significativamente la reactivación de la latencia del VIH-1 en modelos de células T infectadas, incluyendo PBMC aisladas de personas con VIH que recibían TAR. Además, el equipo reveló un fuerte efecto sinérgico entre la inhibición combinada de BRD9 y BRD4 para estimular la reversión de la latencia del VIH-1.
Se informó que BRD4 es uno de los factores que controlan la latencia del VIH-1, y su inhibidor, JQ-1, se definió como LRA del VIH-1. Estos resultados sugieren que la inhibición de BRD9 puede aplicarse conjuntamente y sinergizarse con otros LRA para lograr un mayor efecto en la reactivación de la latencia del VIH-1.
Desde el punto de vista mecanístico, el equipo de investigación descubrió que BRD9 compite con la proteína Tat del VIH-1 por la unión al promotor viral LTR. Esta región promotora es esencial para el inicio de la transcripción génica del VIH-1 y la modulación de su latencia. Además, mediante la secuenciación de ADN CUT&RUN integrada y la transcriptómica, el equipo reveló dianas celulares posteriores de BRD9, como ATAD2 y MTHFD2, que modulan la latencia del VIH-1.
En conjunto, los hallazgos del estudio mejoran la comprensión de los mecanismos reguladores de la latencia del VIH-1 y contribuyen al desarrollo de futuras estrategias esenciales para curar a las personas que viven con el VIH.
Más información: Tsz-Yat Luk et al., BRD9 funciona como un factor regulador de la latencia del VIH-1, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2418467122
