El gen APOE4 es el factor genético más poderoso que impulsa el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío .
por Dennis Thompson
«Probablemente aumente su riesgo dos o tres veces si tiene una copia de APOE4, y si tiene dos copias de APOE4, probablemente aumente su riesgo unas diez veces», dijo el Dr. Michael Greicius, profesor de neurología en Stanford Medicine.
Pero esa historia se volvió un poco más complicada, de una manera que potencialmente podría salvar los cerebros de millones de personas que heredaron el gen APOE4 .
Un equipo de investigación internacional dirigido por Greicius ha descubierto una rara mutación que en realidad niega el riesgo de Alzheimer que plantea el gen APOE4.
La variante R251G cambia solo un aminoácido en el gen de la apolipoproteína E (APOE), pero esa simple alteración parece neutralizar el riesgo de Alzheimer que normalmente causa APOE4, dijeron los investigadores.
A diferencia de la mayoría de las personas con APOE4, las personas con la mutación R251G no tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer, según un comunicado de prensa de Stanford.
«Tal vez 1 de cada 1000 personas que portan ese gen de alto riesgo también portan en la misma copia del gen una variante protectora que esencialmente toma el alto riesgo y lo elimina», dijo Greicius.
Este descubrimiento podría ayudar a desentrañar el misterio de hace 30 años de por qué APOE4 es un factor de riesgo tan poderoso para la enfermedad de Alzheimer, dijo Greicius.
Los primeros estudios que relacionan APOE4 con la enfermedad cerebral degenerativa aparecieron en la década de 1990, pero nadie ha descubierto aún cómo el gen realmente aumenta el riesgo.
«Los científicos básicos no tardarán mucho en insertar exactamente la misma variante genética en un modelo celular y preguntar cómo APOE se comporta de manera diferente con esta variante», dijo Greicius, y agregó que los investigadores de laboratorio también podrían insertar la variante R251G en ratones.
«Los modelos de ratones tardan un par de años en reproducirse y envejecer, pero todo eso debería hacerse mucho más rápido ahora», dijo Greicius. «Así que estoy muy emocionado de correr la voz y hacer que algunos de mis colegas de ciencias básicas en el campo realmente se sumerjan en el mecanismo».
Heather Snyder, vicepresidenta de relaciones médicas y científicas de la Asociación de Alzheimer, se mostró de acuerdo en que «no se conoce bien la función exacta de APOE en la enfermedad de Alzheimer.
«La idea de que existen variantes adicionales de APOE que pueden mitigar el riesgo de Alzheimer es muy interesante», dijo Snyder. «Comprender mejor esta biología es muy importante para que podamos obtener información de estas nuevas variantes que pueden traducirse en posibles objetivos para las terapias».
Para este estudio, publicado en la edición del 31 de mayo de la revista JAMA Neurology, Greicius y sus colegas extrajeron enormes conjuntos de datos genéticos que incluían a más de 544 000 personas. Estos incluyeron análisis genéticos de más de 67,000 personas con Alzheimer, 28,000 personas que tienen un familiar inmediato con Alzheimer y 340,000 personas sanas para compararlos.
Todo el mundo porta una versión del gen APOE, que principalmente ayuda a controlar el uso del colesterol en todo el cuerpo, dijo Greicius. El colesterol es importante para el funcionamiento normal de las células, ya que es un ingrediente clave en las paredes celulares.
«Creemos que la función normal de APOE tiene mucho que ver con el transporte de colesterol entre las células tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo», dijo Greicius.
Como todos los genes del cuerpo, las personas heredan dos copias de APOE de sus padres.
La versión más común del gen, APOE3, no influye en absoluto en el riesgo de Alzheimer de una persona. Otro llamado APOE2 en realidad protege contra el Alzheimer.
Y luego está APOE4.
Alrededor del 25% de las personas con ascendencia europea tienen una copia de APOE4.
Al analizar todos esos datos genéticos, los investigadores descubrieron que la variante R251G parecía reducir el riesgo de Alzheimer de las personas que habían heredado APOE4.
«Lo que es realmente emocionante de la nueva variante, R251G, es que siempre se hereda junto con APOE4», dijo Greicius. “Esto es algo que en las personas que están en mayor riesgo por tener APOE4 reduce su riesgo.
«Básicamente muestra que la naturaleza ha encontrado una forma a través de la genética de mitigar el riesgo de APOE4», dijo Greicius.
Aún más interesante es donde R251G afecta el gen APOE4, agregó.
Las proteínas producidas por APOE4 tienen dos partes principales, una parte que se une a las proteínas y otra parte que se une al colesterol, dijo Greicius.
«Esta nueva variante protectora que estamos describiendo aquí es en realidad parte de la proteína que se une a los lípidos como el colesterol u otras grasas», dijo Greicius. «Está en una región distinta de la proteína APOE4».
El equipo de investigación también observó una segunda mutación protectora que reduce el riesgo de Alzheimer en aproximadamente un 60 %, informa el estudio. Esa variante , llamada V236E, se hereda junto con el gen APOE3 común y proporciona un nivel de protección similar al de APOE2.
«Si podemos entender mejor cómo las mutaciones mitigan el riesgo, esto puede abrir la puerta a posibles objetivos de tratamiento y/o biología para el desarrollo de la terapia», dijo Snyder.
Más información: Yann Le Guen et al, Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease,
JAMA Neurology (2022). DOI: 10.1001/jamaneurol.2022.1166
