El propionato de imidazol, producido por determinadas bacterias intestinales, se asoció con menor rendimiento cognitivo y marcadores de neurodegeneración en un estudio con 1.196 adultos
Redactor: Camila Herrera R.
Editor: Karem Díaz S.
Un metabolito generado por bacterias del intestino podría contribuir al desarrollo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison identificaron que las concentraciones elevadas de propionato de imidazol en la sangre se relacionaban con peores resultados cognitivos y con biomarcadores asociados a la neurodegeneración.
El compuesto, conocido como ImP por sus siglas en inglés, se produce cuando ciertas bacterias intestinales metabolizan la histidina, un aminoácido presente en numerosos alimentos. El estudio, publicado en Nature Communications, combinó datos de seres humanos, análisis genéticos, muestras del microbioma y experimentos con células y ratones.
Los resultados no significan que todas las personas con propionato de imidazol elevado desarrollarán Alzheimer. Sin embargo, aportan evidencia sobre un mecanismo concreto mediante el cual el microbioma intestinal podría influir en procesos metabólicos, vasculares y neurológicos relacionados con la enfermedad.
El estudio siguió a 1.196 adultos sin deterioro cognitivo
La investigación analizó a 1.196 adultos considerados cognitivamente sanos al momento de su evaluación. Los participantes formaban parte del Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention y de estudios coordinados por el Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center.
Los científicos midieron las concentraciones de propionato de imidazol en el plasma y compararon los resultados con evaluaciones de memoria, aprendizaje, fluidez verbal y funciones ejecutivas. También examinaron biomarcadores sanguíneos e imágenes cerebrales relacionados con la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
Las concentraciones más altas del metabolito se asociaron con puntuaciones inferiores en pruebas cognitivas preclínicas. La relación apareció antes de que los participantes presentaran síntomas evidentes de deterioro, una característica relevante para la investigación de intervenciones preventivas.
El equipo también encontró asociaciones con la proteína tau fosforilada 217 y el neurofilamento de cadena ligera, dos biomarcadores empleados para estudiar la patología del Alzheimer y el daño neuronal. Los análisis longitudinales indicaron además que los niveles elevados del metabolito se relacionaban con una progresión más rápida de algunos indicadores de la enfermedad.
Las bacterias transforman la histidina en propionato de imidazol
El propionato de imidazol se origina durante el metabolismo microbiano de la histidina. No todas las bacterias intestinales tienen la misma capacidad para producirlo: el proceso depende, entre otros componentes, de una enzima denominada reductasa de urocanato.
Mediante análisis metagenómicos de muestras fecales, los investigadores localizaron bacterias con genes potencialmente capaces de fabricar esa enzima. La abundancia de estos microorganismos se correlacionó con medidas cognitivas y con varios biomarcadores relacionados con el Alzheimer.
El hallazgo ayuda a precisar el funcionamiento del eje de comunicación entre el intestino y el cerebro. Las bacterias intestinales producen una amplia variedad de moléculas capaces de ingresar en la circulación y modificar funciones inmunitarias, metabólicas o vasculares. Sus efectos pueden ser beneficiosos, perjudiciales o depender de la concentración y del estado de salud de cada cada persona.
Por ese motivo, los resultados no permiten clasificar a todo el microbioma como protector o dañino. La composición bacteriana varía entre individuos y está condicionada por la alimentación, los medicamentos, la edad, la genética, el entorno y distintas enfermedades.
Daños en la barrera que protege al cerebro
Para investigar si el propionato de imidazol podía intervenir directamente en la enfermedad, los científicos lo administraron de forma crónica a ratones utilizados como modelo de Alzheimer. La exposición agravó alteraciones semejantes a las observadas en la enfermedad humana y activó rutas moleculares vinculadas con la neurodegeneración.
Uno de los efectos identificados fue el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la estructura formada por células vasculares que regula el paso de sustancias desde la sangre hacia el tejido cerebral. Cuando esta protección pierde integridad, moléculas inflamatorias y otros componentes potencialmente perjudiciales pueden acceder con mayor facilidad al cerebro.
Los experimentos realizados con células endoteliales cerebrales humanas respaldaron ese resultado: el metabolito perjudicó la integridad de las células que participan en la formación de la barrera. Estos datos proporcionan un posible vínculo entre la actividad metabólica de las bacterias intestinales y la salud vascular cerebral.
El deterioro de la barrera hematoencefálica no es exclusivo del Alzheimer ni demuestra por sí solo la presencia de la enfermedad. Se trata de uno de los procesos estudiados dentro de una patología compleja en la que intervienen la edad, la genética, la salud cardiovascular, el metabolismo y diversos factores ambientales.
El compuesto también alteró la proteína tau
En neuronas cultivadas, el propionato de imidazol favoreció la hiperfosforilación de tau. En condiciones normales, esta proteína ayuda a mantener la estructura interna de las neuronas, pero su modificación anormal puede contribuir a la formación de ovillos neurofibrilares, una de las características biológicas del Alzheimer.
Los investigadores vincularon este efecto con la enzima glucógeno sintasa quinasa 3 beta, conocida como GSK-3β. Cuando bloquearon su actividad, se evitó el aumento de la fosforilación de tau provocado por el metabolito. El resultado identifica una ruta molecular específica que podría estudiarse como objetivo farmacológico.
El trabajo se suma a investigaciones sobre otros procesos capaces de modificar las proteínas asociadas con la enfermedad. Entre ellos se encuentran las alteraciones vinculadas con el descanso, ya que una noche de insomnio puede cambiar proteínas relacionadas con el Alzheimer, aunque estos cambios puntuales no equivalen a un diagnóstico.
La genética también influiría en los niveles del metabolito
El análisis integrado del genoma identificó una región del cromosoma 12 asociada tanto con las concentraciones sanguíneas de propionato de imidazol como con el riesgo de Alzheimer. Este resultado sugiere que la regulación del metabolito no depende únicamente de la composición del microbioma.
Los genes del huésped pueden influir en la forma en que el organismo absorbe, transforma o elimina las moléculas producidas por las bacterias intestinales. La interacción entre genética y microbioma podría explicar por qué un mismo compuesto no presenta concentraciones ni efectos idénticos en todas las personas.
Los autores utilizaron esta información genética para reforzar la posibilidad de una relación causal. Aun así, la asociación observada en seres humanos debe interpretarse junto con la evidencia experimental: los efectos directos sobre la patología cerebral fueron demostrados principalmente en células y modelos animales.
Un posible objetivo para prevenir o retrasar el Alzheimer
El propionato de imidazol podría convertirse en un biomarcador o en una nueva diana terapéutica. Entre las posibilidades se encuentran reducir su producción bacteriana, bloquear las enzimas que intervienen en su formación, limitar su absorción o impedir las rutas celulares mediante las que afecta a la barrera cerebral y a la proteína tau.
Estas estrategias todavía no constituyen tratamientos disponibles. Tampoco existe evidencia suficiente para recomendar suplementos, antibióticos, probióticos o cambios dietéticos específicos destinados a disminuir este metabolito. Alterar el microbioma sin supervisión puede producir consecuencias distintas de las buscadas.
La prevención del deterioro cognitivo continúa apoyándose en medidas generales respaldadas por una evidencia más amplia, como controlar la presión arterial y la diabetes, mantener actividad física, evitar el tabaco, conservar relaciones sociales y seguir un patrón alimentario equilibrado. En ese ámbito, una dieta antiinflamatoria se ha asociado con menor riesgo de demencia, pero la asociación no garantiza protección individual.
Los resultados también aportan contexto a estudios que relacionan determinados alimentos con metabolitos microbianos. Investigaciones anteriores analizaron el posible vínculo entre el consumo de carne roja, el microbioma y el deterioro cognitivo, aunque los mecanismos y la influencia de cada compuesto requieren evaluaciones independientes.
Las limitaciones impiden convertir el hallazgo en una prueba clínica
La concentración de propionato de imidazol no funciona actualmente como una prueba diagnóstica de Alzheimer. Un valor elevado puede aparecer en personas sin deterioro cognitivo y no permite determinar por sí mismo quién desarrollará la enfermedad.
La cohorte humana estuvo formada por adultos cognitivamente sanos, por lo que los resultados describen principalmente asociaciones preclínicas. Además, factores no medidos podrían influir simultáneamente en el microbioma, las concentraciones del metabolito y la salud cerebral.
Será necesario reproducir los hallazgos en poblaciones con características geográficas, alimentarias y étnicas diferentes. También deberán realizarse ensayos para determinar si reducir el propionato de imidazol modifica realmente el riesgo de Alzheimer o la velocidad del deterioro cognitivo sin causar efectos adversos.
La investigación ofrece, no obstante, una explicación biológica verificable para una parte de la conexión intestino-cerebro. Al combinar observaciones en seres humanos con resultados genéticos, celulares y animales, el estudio sitúa al propionato de imidazol como una molécula prioritaria para nuevas investigaciones sobre prevención y tratamiento temprano.
Fuentes referenciales:
Medical Xpress
Nature Communications
