La terapia experimental CRMA-1001 redujo de forma sostenida biomarcadores del VHB en modelos preclínicos sin cortar el ADN y ya comenzó su evaluación en seres humanos
Redactor: Valentina Ríos
Editor: Eduardo Schmitz
Una estrategia experimental de edición epigenética consiguió silenciar la actividad genética del virus de la hepatitis B (VHB) en modelos animales y células humanas de laboratorio mediante la incorporación de marcas químicas sobre el ADN viral, sin realizar los cortes característicos de otras técnicas de edición genética. El tratamiento, denominado CRMA-1001, busca actuar sobre los reservorios que permiten al virus persistir durante años en las células del hígado.
El desarrollo corresponde a investigadores de la empresa biotecnológica nChroma Bio y colaboradores de instituciones científicas de Milán. Los resultados preclínicos fueron publicados el 21 de septiembre de 2026 en Nature Biomedical Engineering. La investigación adquiere especial relevancia porque la infección crónica por hepatitis B continúa siendo difícil de erradicar con los tratamientos disponibles y puede provocar cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Silenciar el virus sin cortar la secuencia del ADN
La edición epigenética se diferencia de las estrategias convencionales porque pretende modificar la actividad de determinados genes sin cambiar su secuencia. CRMA-1001 utiliza una versión de la proteína Cas9 que ha sido desactivada para que no corte el ADN. ARN guía dirige el sistema hacia regiones específicas del material genético del VHB, donde se incorporan marcas de metilación destinadas a reducir su actividad transcripcional.
Esta diferencia resulta relevante frente a las herramientas que producen roturas deliberadas del ADN. El desarrollo de sistemas cada vez más precisos constituye uno de los grandes objetivos de la biomedicina, como muestran investigaciones sobre nuevas herramientas de edición genética diseñadas para aumentar la precisión y limitar modificaciones no deseadas.
La terapia se administra mediante nanopartículas lipídicas que transportan un ARN guía y un ARN mensajero hasta los hepatocitos. Una vez dentro de las células, el sistema busca dos fuentes fundamentales de persistencia viral: el ADN circular covalentemente cerrado, conocido como ADNccc, y las secuencias del VHB que se han integrado en el genoma de las células hepáticas.
Dos reservorios dificultan la curación de la hepatitis B
El ADNccc permanece en el núcleo del hepatocito y funciona como una plantilla desde la cual el virus puede producir ARN, proteínas y nuevas partículas virales. Su estabilidad constituye una de las principales razones por las que la infección puede mantenerse incluso cuando los medicamentos reducen eficazmente la replicación.
El segundo objetivo son las secuencias virales integradas en el ADN celular. Aunque estas secuencias no necesariamente generan virus completos capaces de reproducirse, pueden seguir produciendo proteínas virales, entre ellas el antígeno de superficie de la hepatitis B, conocido como HBsAg. La presencia persistente de este antígeno contribuye a mantener una respuesta inmunitaria insuficiente frente a la infección.
La posibilidad de actuar selectivamente sobre material genético relacionado con una enfermedad forma parte de una transformación más amplia de la medicina experimental. Técnicas como la edición genética mediante CRISPR aplicada a enfermedades raras han demostrado el potencial de intervenir sobre objetivos moleculares concretos, aunque cada estrategia plantea retos específicos de seguridad, eficacia y administración.
Una dosis redujo más de mil veces los biomarcadores virales
En modelos murinos de hepatitis B, una sola dosis de CRMA-1001 produjo reducciones superiores a 3 log10 en biomarcadores virales. Esa magnitud equivale a una disminución de más de mil veces respecto de los niveles iniciales medidos en los experimentos. Los investigadores comprobaron además que la reducción se correspondía con la aparición de nueva metilación sobre el ADN del VHB, consistente con el mecanismo diseñado para el tratamiento.
Los resultados fueron todavía más marcados después de un régimen de tres dosis. Hasta el 90 % de los animales presentó ADN del VHB y antígeno de superficie en niveles no detectables seis meses después del tratamiento. La duración del efecto constituye uno de los puntos centrales del estudio, debido a que el objetivo no consiste únicamente en reducir temporalmente la replicación, sino en mantener silenciados los reservorios responsables de la persistencia viral.
Los experimentos también incluyeron material celular humano. El tratamiento redujo la actividad de las formas episomales e integradas del ADN viral, reforzando la hipótesis de que una misma estrategia podría atacar simultáneamente las principales fuentes de producción de componentes del VHB.
La seguridad fue evaluada en primates no humanos
Los investigadores estudiaron asimismo el perfil de seguridad de CRMA-1001 en primates no humanos. En la dosis más elevada se observaron aumentos transitorios de las transaminasas hepáticas, mientras que esos cambios no aparecieron con las dosis inferiores. Los análisis realizados tampoco identificaron objetivos no deseados detectables en el genoma evaluado, aunque esta observación preclínica no sustituye la evaluación de seguridad que debe realizarse en personas.
La búsqueda de mayor especificidad es una cuestión central en todas las tecnologías capaces de intervenir sobre el material genético. Otros trabajos han explorado, por ejemplo, sistemas de edición de bases que modifican el ADN sin cortar completamente la doble hélice, precisamente como una vía para reducir algunas de las alteraciones asociadas con herramientas anteriores.
En el caso de CRMA-1001, el objetivo no es reescribir el genoma humano. El sistema está diseñado para depositar metilación en lugares concretos del ADN viral y bloquear su lectura. Sin embargo, determinar si esas marcas se mantienen exclusivamente en los objetivos previstos y si producen algún efecto inesperado será una de las cuestiones esenciales durante el desarrollo clínico.
La hepatitis B crónica sigue siendo un desafío mundial
La infección crónica por VHB afecta a alrededor de 250 millones de personas en el mundo. Puede evolucionar durante años y aumentar el riesgo de cirrosis y cáncer de hígado. Los antivirales disponibles pueden controlar eficazmente la replicación, pero en muchos pacientes no eliminan los reservorios genéticos que permiten al virus reactivarse.
Esta persistencia explica por qué una curación funcional —entendida como un control duradero del virus que permita prescindir del tratamiento continuado— constituye uno de los principales objetivos de la investigación sobre hepatitis B. CRMA-1001 intenta abordar directamente esa dificultad mediante el silenciamiento prolongado del material genético viral.
El concepto de una intervención de duración limitada con efectos sostenidos también está siendo estudiado en otras áreas de la medicina. Un ensayo clínico previo sobre edición genética dirigida a reducir el colesterol elevado ilustra cómo estas tecnologías están comenzando a trasladarse desde los modelos experimentales hacia estudios iniciales en pacientes.
CRMA-1001 ya entró en la etapa de ensayos clínicos
Los resultados publicados corresponden fundamentalmente a la fase preclínica y todavía no demuestran que la estrategia pueda curar la hepatitis B en seres humanos. El desarrollo, sin embargo, ya avanzó a la evaluación clínica, con un ensayo iniciado en Hong Kong y Nueva Zelanda. El primer participante recibió una infusión intravenosa en enero de 2026.
Esta transición es determinante porque los efectos observados en células, ratones y primates no humanos no permiten anticipar directamente la eficacia ni la seguridad en pacientes. Los ensayos deberán determinar las dosis tolerables, identificar posibles efectos adversos y establecer si el silenciamiento del ADN viral puede mantenerse durante períodos prolongados en personas con infección crónica.
La experiencia acumulada con otras tecnologías muestra precisamente la importancia de esa evaluación progresiva. La llegada de las primeras terapias médicas basadas en CRISPR estuvo precedida por años de investigación básica, estudios preclínicos y ensayos clínicos destinados a demostrar que las modificaciones genéticas podían producir beneficios sostenidos con un perfil de seguridad aceptable.
CRMA-1001 introduce una diferencia conceptual: en vez de destruir o reemplazar la secuencia viral, intenta mantenerla químicamente silenciada. Los resultados preclínicos muestran que esa estrategia puede reducir de forma intensa y prolongada los biomarcadores del VHB. La respuesta decisiva ahora deberá provenir de los ensayos en seres humanos, que establecerán si el efecto observado experimentalmente puede traducirse en un control funcional duradero de la hepatitis B crónica.
Fuentes referenciales:
Infobae
Nature Biomedical Engineering
Nature
