Un ensayo clínico en Estados Unidos probó células de donantes editadas para eliminar CD33 y permitir posteriormente el uso de una terapia dirigida sin destruir las células sanguíneas sanas
Redactor: Redacción Mundo de la Salud
Editor: Eduardo Schmitz
Un ensayo clínico multicéntrico realizado en Estados Unidos probó una estrategia que combina trasplante de células madre y edición genética CRISPR en adultos con leucemias y otros cánceres sanguíneos de alto riesgo. Los investigadores modificaron células madre hematopoyéticas de donantes para eliminar CD33, una proteína presente tanto en determinadas células malignas como en células normales de la sangre, con el propósito de proteger el nuevo sistema hematopoyético y permitir posteriormente un tratamiento dirigido contra ese mismo blanco.
El estudio de fase 1/2a incluyó a 30 pacientes adultos que recibieron las células editadas después del tratamiento preparatorio para el trasplante. Los 30 alcanzaron el criterio primario de injerto de neutrófilos antes del día 28, con una mediana de 10 días. Posteriormente, 19 participantes recibieron gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo conjugado con un fármaco que reconoce CD33 y que se utiliza en determinados pacientes con leucemia mieloide aguda.
La estrategia representa una aplicación diferente de la edición genética contra el cáncer. En lugar de modificar directamente las células tumorales, los investigadores intentaron cambiar las células madre que reconstruyen la sangre del paciente para hacerlas resistentes a una terapia dirigida contra CD33. La investigación se incorpora así a un campo en el que la edición genética CRISPR está siendo estudiada como herramienta para desarrollar nuevas estrategias contra distintos tipos de cáncer.
Eliminar CD33 busca proteger las células sanguíneas sanas
CD33 se expresa en células de la línea mieloide y también está presente en muchas células de leucemia mieloide aguda. Esta característica lo convierte en un blanco terapéutico atractivo, pero al mismo tiempo crea una dificultad: un medicamento diseñado para atacar células que expresan CD33 puede afectar células normales que comparten esa proteína.
Gemtuzumab ozogamicina aprovecha CD33 para reconocer determinadas células. Una vez unido a su objetivo, el conjugado es internalizado y libera un agente citotóxico. El problema es que la presencia de CD33 en células hematopoyéticas normales limita la posibilidad de atacar el blanco sin provocar toxicidad sobre el sistema sanguíneo.
La estrategia experimental intenta separar ambos componentes. Las células malignas mantienen CD33, mientras las células madre del donante son modificadas mediante CRISPR para que dejen de expresarlo. Después del trasplante, esas células editadas deben reconstruir progresivamente la producción sanguínea del paciente.
La lógica consiste en crear un sistema hematopoyético que pueda tolerar mejor tratamientos dirigidos contra CD33. Esta aproximación resulta particularmente relevante en enfermedades como la leucemia mieloide aguda, donde investigadores continúan buscando nuevos blancos moleculares capaces de diferenciar las células leucémicas de los tejidos sanos.
Los 30 pacientes lograron el injerto de neutrófilos
El criterio principal relacionado con el trasplante se alcanzó en todos los participantes evaluados. Los 30 pacientes lograron injerto de neutrófilos antes del día 28 y el tiempo mediano fue de 10 días.
El injerto constituye una medida fundamental después de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Indica que las células administradas han comenzado a establecerse y producir componentes sanguíneos, en este caso neutrófilos, que desempeñan una función esencial frente a infecciones.
El resultado es importante para esta fase de investigación porque una modificación genética destinada a eliminar CD33 no tendría utilidad clínica si las células editadas perdieran su capacidad de reconstruir adecuadamente el sistema hematopoyético.
Sin embargo, el hecho de que los participantes lograran el injerto no demuestra por sí solo que la estrategia reduzca recaídas, prolongue la supervivencia o sea superior a un trasplante convencional. El ensayo fue diseñado principalmente para evaluar seguridad, viabilidad y comportamiento inicial de las células editadas.
Diecinueve pacientes recibieron después la terapia contra CD33
Tras el trasplante, 19 de los 30 participantes recibieron gemtuzumab ozogamicina. Esta fase permitió estudiar qué ocurre cuando un medicamento dirigido contra CD33 se administra después de que el sistema hematopoyético ha sido reconstruido utilizando células modificadas para carecer de ese blanco.
La posibilidad de proteger las células normales mientras se mantiene una diana en las células malignas aborda uno de los grandes problemas de las terapias contra el cáncer: encontrar diferencias biológicas suficientemente específicas entre tumor y tejido sano.
La dificultad también explica por qué los tratamientos dirigidos no funcionan de igual manera en todos los cánceres ni en todos los pacientes. En enfermedades hematológicas, la diversidad molecular puede condicionar tanto la respuesta inicial como la aparición de resistencia. Estudios sobre la heterogeneidad de las células tumorales han mostrado cómo diferentes poblaciones malignas pueden responder de manera desigual a una misma presión terapéutica.
En este ensayo, la eliminación de CD33 de las células del donante intenta ampliar el margen terapéutico del tratamiento posterior, pero serán necesarios estudios adicionales para establecer cuánto se traduce esa protección biológica en un beneficio clínico para los pacientes.
La edición se realiza antes de trasplantar las células
La intervención genética se efectúa fuera del organismo. Las células madre hematopoyéticas procedentes del donante son procesadas y editadas antes de ser administradas al paciente, lo que permite controlar el producto celular antes del trasplante.
CRISPR utiliza un sistema molecular capaz de dirigirse hacia una secuencia específica del ADN. En este caso, el objetivo es alterar el gen relacionado con CD33 para impedir que las nuevas células sanguíneas expresen normalmente la proteína.
Después, el paciente recibe el régimen de acondicionamiento correspondiente y las células editadas son infundidas de manera semejante a un trasplante hematopoyético. Si el injerto funciona, las células modificadas comienzan a generar nuevas poblaciones sanguíneas.
Este enfoque difiere de otras aplicaciones experimentales en las que CRISPR se utiliza para modificar células inmunitarias con el propósito de atacar directamente un tumor. Aquí la modificación pretende proteger un tejido sano frente a una terapia que posteriormente puede dirigirse con mayor intensidad hacia las células que conservan CD33.
La estrategia podría ampliar las terapias dirigidas en leucemia
Uno de los posibles usos de esta plataforma sería permitir una exposición más eficaz a medicamentos dirigidos contra CD33 después del trasplante. En teoría, una población sanguínea sana que carezca del blanco podría tolerar intervenciones que de otra manera también dañarían células normales.
Esto no significa que las células editadas vuelvan inocuo el tratamiento. Los pacientes sometidos a trasplantes y terapias antineoplásicas continúan expuestos a múltiples complicaciones, y la seguridad debe evaluarse tanto a corto como a largo plazo.
Las leucemias representan además un grupo heterogéneo de enfermedades. Incluso dentro de un mismo diagnóstico existen diferencias genéticas y moleculares capaces de modificar el comportamiento tumoral y la respuesta terapéutica. Esa diversidad explica el interés por tratamientos cada vez más específicos.
En otras neoplasias hematológicas, el desarrollo de terapias dirigidas ha cambiado progresivamente la manera de tratar determinadas leucemias, sustituyendo en algunos escenarios tratamientos menos selectivos por medicamentos orientados hacia mecanismos concretos de las células malignas.
Una variante genética natural ayudó a inspirar el concepto
La idea de modificar células hematopoyéticas para alterar su relación con determinadas enfermedades también se apoya en la observación de variantes genéticas humanas que pueden cambiar el riesgo o el comportamiento de patologías sanguíneas.
La investigación genética ha identificado personas portadoras de cambios naturales capaces de modificar la susceptibilidad a determinadas alteraciones hematológicas. Estos hallazgos ayudan a los científicos a reconocer mecanismos biológicos que posteriormente pueden convertirse en objetivos experimentales.
Un ejemplo reciente fue la identificación de una variante genética asociada con protección frente a determinados cánceres de la sangre, un tipo de evidencia que ilustra cómo estudiar diferencias genéticas humanas puede revelar nuevas vías para investigar prevención o tratamiento.
En el caso de CD33, los investigadores trasladan deliberadamente una modificación genética a células destinadas a reconstruir la sangre. La diferencia fundamental es que se trata de una intervención terapéutica diseñada en laboratorio y sometida a evaluación clínica, no de una variante heredada naturalmente.
El estudio fue pequeño y terminó antes de lo previsto
Los resultados deben interpretarse dentro de las limitaciones de un ensayo temprano. Participaron 30 adultos, no existió un grupo aleatorizado de comparación y el diseño fue abierto, por lo que investigadores y participantes conocían el tratamiento administrado.
Además, el estudio terminó antes de completar el desarrollo originalmente previsto. Esta circunstancia limita la cantidad de información disponible y reduce la capacidad de establecer conclusiones definitivas sobre eficacia, seguridad a largo plazo o supervivencia.
Los ensayos de fase 1 y fase 2 temprana tienen objetivos distintos de los grandes estudios confirmatorios. Su función principal es determinar si una intervención puede administrarse, caracterizar toxicidades, establecer parámetros de dosificación y buscar señales iniciales que justifiquen investigaciones posteriores.
Por ello, los datos no permiten afirmar que las células madre editadas con CRISPR constituyan ya un tratamiento establecido para la leucemia ni que sean superiores al trasplante convencional. La investigación demuestra principalmente que fue posible administrar las células editadas, conseguir el injerto en los participantes evaluados y avanzar posteriormente hacia la exposición a una terapia dirigida contra CD33 en una parte de ellos.
El seguimiento a largo plazo será esencial
Modificar células madre hematopoyéticas exige una vigilancia prolongada porque estas células pueden permanecer durante años produciendo nuevas células sanguíneas. Los investigadores deben comprobar no solamente que el injerto inicial funciona, sino también que la modificación se mantiene y no genera consecuencias inesperadas.
Entre las cuestiones relevantes se encuentran la estabilidad de las poblaciones celulares, posibles efectos no deseados de la edición, funcionamiento inmunitario, riesgo de infecciones, recaída del cáncer y aparición de alteraciones hematológicas posteriores.
También será necesario determinar qué pacientes podrían obtener mayor beneficio. Los participantes del ensayo presentaban enfermedades hematológicas de alto riesgo, pero futuras investigaciones deberán precisar qué diagnósticos, características moleculares y momentos del tratamiento justifican una intervención de esta complejidad.
CRISPR intenta convertir el trasplante en una plataforma terapéutica
El aspecto más novedoso del enfoque es que el trasplante deja de utilizarse únicamente para reemplazar un sistema hematopoyético enfermo. Las células del donante son modificadas antes de la infusión para otorgar al nuevo sistema sanguíneo una característica terapéutica diseñada deliberadamente.
Si estudios posteriores confirman seguridad y beneficio clínico, el mismo concepto podría impulsar investigaciones sobre otros blancos compartidos entre células malignas y tejidos hematopoyéticos normales. Para ello sería necesario identificar proteínas cuya eliminación de las células sanas sea compatible con una función normal a largo plazo.
La investigación sigue, sin embargo, en una etapa temprana. Los resultados de los 30 participantes proporcionan evidencia de viabilidad y del injerto de las células editadas, pero no establecen todavía que la estrategia mejore la supervivencia o reduzca las recaídas.
La siguiente cuestión clínica será comprobar si la protección genética de las células sanas permite utilizar terapias dirigidas contra CD33 con una relación entre beneficio y toxicidad suficientemente favorable como para justificar estudios más amplios y comparativos.
Fuentes referenciales:
ClinicalTrials.gov — ensayo NCT04849910
National Library of Medicine — PubMed
