El análisis espacial identificó zonas de células tumorales inactivas rodeadas por macrófagos y fibroblastos que podrían favorecer su supervivencia
Redactor: Valentina Ríos
Editor: Eduardo Schmitz
Investigadores del Laboratorio de Ciencias Médicas del Consejo de Investigación Médica británico, Imperial College London y el Instituto de Genética de University College London elaboraron un mapa detallado de los distintos tipos celulares presentes dentro de tumores mamarios.
El estudio, publicado en la revista Genome Medicine, identificó regiones separadas con células cancerosas en proliferación y otras en estado de quiescencia. Estas últimas aparecieron rodeadas por determinadas células inmunitarias y del tejido conectivo que podrían crear un entorno favorable para que sobrevivan.
Un tumor contiene comunidades celulares diferentes
Los tumores no son masas uniformes compuestas por células idénticas. En su interior conviven poblaciones cancerosas con distintos niveles de actividad, vasos sanguíneos, células inmunitarias y fibroblastos que forman y remodelan el tejido de soporte.
Algunas células tumorales se multiplican rápidamente, mientras otras reducen su actividad y dejan temporalmente de dividirse. Este estado, denominado quiescencia, puede surgir como respuesta a condiciones adversas, entre ellas la escasez de nutrientes, oxígeno o irrigación sanguínea.
La inactividad no significa que las células hayan muerto. Pueden permanecer viables y reanudar el ciclo celular cuando las condiciones mejoran. Esa capacidad ayuda a explicar por qué ciertas células persisten a pesar de tratamientos dirigidos principalmente contra poblaciones en división.
Una investigación anterior reseñada por Mundo de la Salud explicó cómo algunas células del cáncer de mama entran en latencia y pueden reactivarse. El nuevo trabajo añade información sobre su posición dentro del tumor primario y sobre las células que ocupan su entorno inmediato.
Dos tecnologías reconstruyeron el mapa tumoral
El equipo integró datos públicos obtenidos mediante secuenciación de ARN de célula única y transcriptómica espacial. La primera técnica permite conocer qué genes utiliza cada célula y distinguir poblaciones con diferentes estados biológicos.
La transcriptómica espacial conserva la ubicación de esas células dentro del tejido. Al combinar ambos métodos, los investigadores pudieron identificar qué poblaciones estaban activas o quiescentes y determinar cuáles aparecían repetidamente como vecinas.
El análisis encontró células con características semejantes a las vinculadas con resistencia terapéutica en tumores que todavía no habían recibido tratamiento. Esto sugiere que determinadas propiedades resistentes pueden existir desde el inicio y no surgir únicamente como respuesta a la exposición a medicamentos.
Las zonas quiescentes aparecieron tanto en formas agresivas de cáncer de mama como en clases de evolución más lenta. La observación amplía la relación entre latencia y enfermedad, que tradicionalmente se había estudiado con mayor frecuencia en tumores de crecimiento pausado.
Macrófagos y fibroblastos rodean las células dormidas
Las células cancerosas quiescentes fueron localizadas con frecuencia cerca de macrófagos positivos para CXCL10 y fibroblastos asociados con el cáncer de tipo miofibroblástico. Los macrófagos forman parte del sistema inmunitario, mientras los fibroblastos producen y organizan componentes del tejido conectivo.
Según el mapa, estas poblaciones rodean las zonas dormidas de una manera que podría actuar como protección frente a otras células inmunitarias o tratamientos. La disposición se asemeja a un nicho especializado en el que el tumor y sus células de soporte mantienen interacciones estrechas.
Sin embargo, la proximidad espacial no demuestra por sí sola una relación causal. Los investigadores todavía no saben si los macrófagos y fibroblastos inducen la quiescencia, si las células cancerosas atraen y modifican a sus vecinas o si ambos procesos ocurren simultáneamente.
La influencia del entorno tumoral también se observa en otras investigaciones. Un trabajo sobre los mecanismos utilizados por algunos tumores para resistir la inmunoterapia mostró que las células malignas pueden alterar la actividad inmunitaria de su entorno y dificultar su eliminación.
La quimioterapia puede dejar fuera a las células inactivas
Numerosos medicamentos quimioterapéuticos actúan con mayor eficacia sobre células que replican su ADN o atraviesan otras etapas de división. Las células quiescentes, al mantener detenido temporalmente su ciclo, pueden ser menos sensibles a esos mecanismos.
Si sobreviven, algunas podrían reactivarse más adelante y contribuir a la reaparición o propagación de la enfermedad. No obstante, el nuevo estudio no siguió directamente a pacientes para demostrar que cada nicho detectado origine una recaída concreta.
El hallazgo tampoco significa que todas las células dormidas sobrevivan al tratamiento ni que la recurrencia sea inevitable. El riesgo depende del subtipo tumoral, su extensión, características moleculares, respuesta terapéutica y otros factores clínicos.
La resistencia celular es uno de los principales desafíos de la oncología. En modelos experimentales, los científicos estudian estrategias como inducir necroptosis en células tumorales resistentes, pero esos enfoques todavía necesitan superar varias etapas antes de convertirse en tratamientos disponibles.
La vía del complemento aparece como posible vulnerabilidad
Los investigadores detectaron una mayor actividad de la vía del complemento dentro de los nichos quiescentes. El complemento es una red de proteínas del sistema inmunitario que participa en inflamación, reconocimiento celular y eliminación de determinadas amenazas.
Esta señal podría convertirse en una diana para intervenir sobre el entorno protector. Una posibilidad futura sería combinar terapias contra células en proliferación con otras capaces de alterar los nichos que mantienen a las poblaciones dormidas.
Por ahora, se trata de una hipótesis derivada del análisis computacional. El equipo deberá comprobar experimentalmente si bloquear componentes de la vía del complemento, los macrófagos o los fibroblastos elimina las células quiescentes sin causar daños inaceptables en tejidos sanos.
Tratar el tumor como un ecosistema
Los resultados respaldan una visión del cáncer en la que no basta con identificar una alteración molecular común a todas las células. Dentro de un mismo tumor pueden existir barrios biológicos con necesidades, vulnerabilidades y respuestas terapéuticas diferentes.
Ese enfoque podría ayudar a diseñar combinaciones que ataquen simultáneamente la proliferación activa y los sistemas de soporte de las células quiescentes. También puede contribuir al desarrollo de biomarcadores capaces de reconocer tumores con una mayor presencia de nichos potencialmente resistentes.
Otros estudios han buscado blancos moleculares específicos en formas complejas de la enfermedad, como la proteína asociada con el crecimiento del cáncer de mama agresivo. La cartografía espacial complementa esas investigaciones al mostrar no solo qué moléculas intervienen, sino dónde se encuentran las células que las utilizan.
Los resultados aún no cambian el tratamiento clínico
El estudio utilizó conjuntos de datos públicos de tumores humanos no tratados y herramientas computacionales para reconstruir sus comunidades celulares. Sus predicciones requieren validación en experimentos de laboratorio, modelos preclínicos y estudios clínicos.
No existe todavía una prueba asistencial basada en este mapa para detectar los nichos dormidos en una paciente individual, ni una terapia aprobada específicamente para destruir las comunidades descritas. Las personas con cáncer de mama no deben modificar su tratamiento o seguimiento a partir de estos resultados.
La principal aportación del trabajo consiste en proporcionar una guía para futuras investigaciones. Localizar las células quiescentes y caracterizar a sus vecinas permite formular preguntas más precisas sobre cómo sobreviven, qué señales las mantienen inactivas y qué cambios podrían provocar su reactivación.
Fuentes referenciales:
Medical Xpress
Genome Medicine
PubMed
