Una estrategia preclínica restauró proteínas afectadas por mutaciones asociadas con cerca del 11% de los trastornos hereditarios
Redactor: Camila Herrera R.
Editor: Eduardo Schmitz
Investigadores de la Universidad de Toronto, en Canadá, desarrollaron una estrategia basada en ARN de transferencia modificado que logró restaurar la producción de una proteína funcional en modelos preclínicos de fibrosis quística. El trabajo plantea la posibilidad de abordar con una misma plataforma numerosas enfermedades genéticas causadas por un mecanismo común.
El estudio, publicado el 27 de agosto de 2026 en la revista Science, se concentró en las denominadas mutaciones sin sentido. Estas alteraciones introducen una señal de parada prematura en las instrucciones genéticas y provocan que las células fabriquen proteínas incompletas, generalmente incapaces de cumplir su función.
Las mutaciones sin sentido se encuentran detrás de aproximadamente el 11% de las enfermedades genéticas y hereditarias humanas. Además de algunos casos de fibrosis quística, aparecen en trastornos como la distrofia muscular de Duchenne y el síndrome de Dravet, aunque el impacto concreto depende del gen afectado.
Una señal prematura que interrumpe la fabricación de proteínas
Para producir una proteína, la célula copia la información almacenada en el ADN en una molécula de ARN mensajero. Los ribosomas leen después ese mensaje en grupos de tres letras, conocidos como codones, y ensamblan los aminoácidos correspondientes hasta encontrar una señal que indica dónde debe terminar el proceso.
Una mutación sin sentido cambia una letra de la secuencia genética y puede crear una orden de parada antes del punto correcto. Como resultado, el ribosoma abandona la fabricación y genera una proteína truncada. La nueva estrategia busca permitir que la maquinaria celular continúe leyendo el mensaje hasta completar la molécula.
Este enfoque se diferencia de procedimientos que pretenden modificar permanentemente el ADN. También forma parte de una línea más amplia de investigación sobre nuevas formas de recuperar funciones celulares, como los estudios dedicados a la reactivación de genes vinculados con la regeneración de tejidos.
Cómo funciona el ARN de transferencia modificado
El ARN de transferencia actúa normalmente como un intermediario: reconoce determinados codones del ARN mensajero y lleva hasta el ribosoma el aminoácido que corresponde incorporar a la proteína. Los científicos diseñaron una versión capaz de identificar una señal de parada prematura, colocar el aminoácido necesario y permitir que la traducción continúe.
La idea había sido explorada anteriormente, pero presentaba varias dificultades. Las moléculas sintéticas podían degradarse con rapidez, activar respuestas inflamatorias o no alcanzar en cantidad suficiente el tejido donde debían actuar.
El equipo encabezado por Bowen Li, profesor asociado de la Facultad de Farmacia Leslie Dan de la Universidad de Toronto, introdujo una modificación química destinada a mejorar la estabilidad y la actividad del ARN de transferencia. Según los resultados preclínicos, el ajuste también redujo su reconocimiento como una molécula extraña por parte de las defensas celulares.
Los investigadores adaptaron además nanopartículas lipídicas para transportar esta carga, mucho más pequeña que otras moléculas de ARN. El grupo evaluó alrededor de un millar de lípidos estructuralmente diferentes para identificar vehículos capaces de introducir el ARN modificado en las células de las vías respiratorias.
La fibrosis quística sirvió como modelo experimental
La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria causada por alteraciones en el gen CFTR. La proteína codificada por este gen regula el movimiento de sales y agua a través de las células; cuando no funciona correctamente, se producen secreciones espesas que pueden obstruir los sistemas respiratorio y digestivo.
Aproximadamente una de cada diez personas con fibrosis quística presenta una mutación sin sentido. Parte de este grupo no obtiene los beneficios esperados de los moduladores de CFTR disponibles, debido a que sus células no producen una proteína completa sobre la cual puedan actuar esos medicamentos.
En células humanas de las vías respiratorias con dos mutaciones frecuentes, el ARN de transferencia modificado permitió recuperar la proteína CFTR y parte de su función. Los investigadores informaron que el efecto se mantuvo durante más de 40 días en los cultivos estudiados.
El procedimiento también fue evaluado en organoides derivados de una persona con fibrosis quística que portaba cuatro mutaciones en el gen CFTR, dos de ellas sin sentido. El ARN modificado o el medicamento Trikafta por separado produjeron escasos resultados en ese modelo, mientras que su combinación restauró la proteína completa y permitió que el fármaco actuara.
Los autores realizaron asimismo experimentos en ratones. Para llegar a los pulmones, las nanopartículas pueden convertirse en una niebla fina, lo que plantea la posibilidad de administrar una futura formulación mediante un nebulizador. Esa modalidad todavía deberá someterse a evaluaciones clínicas de seguridad y eficacia.
Una plataforma potencial para numerosas mutaciones
Existen únicamente tres codones que funcionan como señales de parada. Por ese motivo, un ARN de transferencia diseñado para reconocer uno de ellos podría actuar frente al mismo tipo de error en diferentes genes, en lugar de exigir la creación de un tratamiento completamente distinto para cada mutación.
Esta característica resulta especialmente relevante para las enfermedades raras, cuyos reducidos grupos de pacientes dificultan el desarrollo de terapias individuales. La plataforma no estaría dirigida contra una enfermedad específica, sino contra el mecanismo molecular compartido que interrumpe anticipadamente la producción de proteínas.
La estrategia, sin embargo, no serviría para todas las enfermedades hereditarias ni para cualquier alteración genética. Su aplicación se limitaría a mutaciones sin sentido compatibles con los ARN de transferencia diseñados y dependería también de que las nanopartículas alcanzaran el órgano afectado.
Seguridad y duración, las principales incógnitas
Los resultados corresponden a células, organoides y modelos animales, por lo que todavía no demuestran que la tecnología sea segura o eficaz en seres humanos. Los investigadores deberán estudiar posibles errores de lectura en otras proteínas, la respuesta inmunitaria y los efectos de administrar repetidamente las nanopartículas.
La inhalación reiterada de algunos vehículos lipídicos ha causado inflamación pulmonar en pruebas con animales. También será necesario comprobar que los componentes de la formulación puedan utilizarse durante periodos prolongados, especialmente porque el tratamiento no corrige de forma permanente la mutación.
El ARN administrado se degrada de manera natural con el paso del tiempo. Por ello, una eventual terapia requeriría dosis periódicas para conservar la producción de la proteína. La frecuencia, la cantidad adecuada y sus posibles efectos acumulativos aún no han sido establecidos.
El estudio ofrece una prueba de concepto para agrupar enfermedades según el error molecular que comparten. Su llegada a la práctica clínica dependerá de nuevas investigaciones, estudios toxicológicos y ensayos en personas que confirmen los beneficios observados en los modelos preclínicos.
Fuentes referenciales:
EL PAÍS
Estudio publicado en Science
Universidad de Toronto
