La timulina redujo la inflamación crónica y mejoró la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer en ratones de edad avanzada
Redactor: Javier Morales O.
Editor: Karem Díaz S.
Investigadores de la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California identificaron una hormona producida por el timo que podría desempeñar un papel decisivo en el control de la inflamación crónica asociada con el envejecimiento.
La molécula, denominada timulina, disminuye progresivamente con la edad. Los experimentos mostraron que esa reducción se acompaña de un aumento de las señales inflamatorias, mientras que restaurar sus niveles en ratones mayores permitió contener la inflamación y fortalecer la respuesta inmunitaria contra tumores.
El fenómeno conocido como “inflammaging” consiste en una inflamación persistente de baja intensidad que aparece o se intensifica con el paso de los años. Se ha relacionado con enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, trastornos metabólicos, enfermedad renal crónica y patologías neurodegenerativas.
La investigación aporta un mecanismo biológico para comprender mejor la inflamación crónica vinculada con el envejecimiento, un proceso cuya causa exacta y posibilidades de reversión han sido difíciles de establecer.
El timo regula más funciones de las que se conocían
El timo es una pequeña glándula situada detrás del esternón. Su función más conocida consiste en producir y permitir la maduración de los linfocitos T, células del sistema inmunitario que reconocen infecciones, destruyen células alteradas y ayudan a coordinar las defensas del organismo.
Con el paso de los años, el órgano reduce su tamaño y pierde parte de su tejido funcional. Este proceso, denominado involución tímica, limita la producción de nuevos linfocitos T y contribuye al deterioro inmunitario observado durante la vejez.
El nuevo estudio indica que el timo no solo interviene en la formación de células inmunitarias. También produce timulina, una hormona capaz de regular las citoquinas, proteínas señalizadoras que controlan la activación y la intensidad de la inflamación.
Cuando los niveles de timulina disminuyen, las citoquinas inflamatorias aumentan. Los científicos identificaron así una vía que conecta directamente el deterioro del timo con la inflamación persistente y con una respuesta inmunitaria menos eficaz frente al cáncer.
El hallazgo coincide con investigaciones que consideran al timo una pieza relevante del envejecimiento inmunitario y estudian si conservar o restaurar su actividad puede mejorar la salud durante etapas avanzadas de la vida.
La búsqueda de un factor presente en la sangre joven
Una parte del descubrimiento se apoyó en la parabiosis heterocrónica, un método experimental en el que se conectan quirúrgicamente un ratón joven y otro de mayor edad para que ambos compartan la circulación sanguínea.
Los investigadores observaron que esta conexión reducía la inflamación en los animales mayores. El resultado sugería que la sangre joven contenía uno o varios factores capaces de contrarrestar parte del deterioro relacionado con la edad.
Para identificar esas señales, el equipo analizó muestras de sangre humana y modelos animales. También examinó genes vinculados con el envejecimiento, la longevidad y la regulación de las citoquinas.
Durante el análisis apareció un patrón común: los ratones que carecían de determinados genes relacionados con las señales inflamatorias presentaban alteraciones en el timo. Esa observación llevó a los científicos a buscar una hormona producida por la glándula que pudiera explicar la relación entre edad e inflamación.
Las pruebas señalaron a la timulina como el factor regulador. La hormona ayudaba a mantener controladas las citoquinas y sus niveles disminuían a medida que los animales envejecían.
La timulina redujo la inflamación en ratones mayores
Los experimentos mostraron que restaurar la timulina en animales de edad avanzada reducía la inflamación mieloide asociada con el envejecimiento. Las células mieloides forman parte de la inmunidad innata y pueden producir numerosas sustancias inflamatorias.
Con la edad, estas células pueden permanecer excesivamente activadas y generar señales inflamatorias incluso cuando no existe una infección o lesión que requiera una respuesta defensiva intensa.
Este desequilibrio forma parte de la inmunosenescencia, un proceso en el que algunas funciones inmunitarias se debilitan mientras otras permanecen activadas de manera desordenada. El resultado combina una menor protección frente a amenazas nuevas con una inflamación persistente que puede dañar tejidos.
La relación entre estas alteraciones y el envejecimiento del sistema inmunitario ayuda a explicar por qué las personas mayores pueden presentar respuestas más débiles frente a infecciones y, al mismo tiempo, mayores niveles de inflamación.
Mejor respuesta inmunitaria contra los tumores
La inflamación crónica no siempre favorece una respuesta más potente contra el cáncer. Por el contrario, puede alterar el funcionamiento de las células inmunitarias y reducir su capacidad para reconocer y destruir las células tumorales.
En ratones mayores con cáncer, la administración de timulina reforzó la respuesta inmunitaria contra los tumores y mejoró la supervivencia general. El tratamiento también aumentó la eficacia de una modalidad de inmunoterapia.
Los animales tratados respondieron mejor a los medicamentos dirigidos contra PD-1 y PD-L1. Estas proteínas forman parte de un mecanismo de control que normalmente evita una activación inmunitaria excesiva, pero que algunos tumores utilizan para esconderse de las defensas del organismo.
Los fármacos anti-PD-1 y anti-PD-L1 bloquean esa señal inhibitoria y permiten que las células inmunitarias ataquen nuevamente al tumor. Sin embargo, no todos los pacientes responden de la misma manera y la edad puede modificar la eficacia del tratamiento.
Los resultados sugieren que reducir la inflamación relacionada con el envejecimiento mediante timulina podría crear un entorno inmunitario más favorable para estas terapias. El hallazgo permanece limitado a modelos animales y todavía no demuestra que la misma estrategia funcione en seres humanos.
Una posible vía para mejorar la inmunoterapia en adultos mayores
Fumito Ito, profesor de cirugía, inmunología e inmunoterapia de la Escuela de Medicina Keck y autor principal de la investigación, señaló que el estudio aporta la primera evidencia de una sustancia producida naturalmente por el timo que disminuye con la edad y puede revertir la inflamación asociada con ese proceso.
El investigador indicó que los hallazgos conectan el envejecimiento, la inflamación y la inmunidad contra el cáncer. La timulina podría convertirse en una estrategia para mejorar la inmunoterapia en personas mayores, aunque primero deberá ser evaluada mediante estudios adicionales de seguridad, dosificación y eficacia.
El trabajo no establece que la hormona cure el cáncer ni que pueda administrarse actualmente como tratamiento contra el envejecimiento. Los resultados proceden de ratones y deben reproducirse antes de considerar ensayos clínicos.
Otras líneas de investigación también analizan moléculas perdidas con la edad, entre ellas una proteína capaz de reactivar funciones inmunitarias en células envejecidas. Estos estudios buscan determinar qué partes del deterioro biológico pueden modificarse sin alterar mecanismos necesarios para el equilibrio del organismo.
Implicaciones para diabetes, enfermedad renal y Alzheimer
Los investigadores planean estudiar si la timulina interviene en otras enfermedades relacionadas con la inflamación crónica. Entre las condiciones señaladas se encuentran la diabetes, la enfermedad renal crónica y el Alzheimer.
El objetivo será establecer si la caída de esta hormona contribuye directamente a esas patologías o si actúa como uno de varios factores que acompañan el deterioro del sistema inmunitario.
También será necesario determinar si la timulina modifica la formación, el crecimiento o la diseminación de los tumores. Su papel podría variar según el tipo de cáncer, el estado inmunitario del paciente y las características del microambiente tumoral.
La investigación fue publicada en Nature Communications con el título “Thymulin restrains age-associated myeloid inflammation and enhances cancer immunotherapy”. El estudio combinó muestras humanas, análisis genéticos y modelos animales para identificar la vía hormonal.
Los animales de edad avanzada pueden cambiar los resultados
El trabajo también plantea una cuestión metodológica para la investigación biomédica. Muchos experimentos sobre enfermedades humanas se realizan con ratones jóvenes porque son más económicos, fáciles de manejar y presentan menos complicaciones asociadas con la edad.
Los autores advirtieron que esa práctica puede subestimar el impacto de la inflamación crónica. Un organismo joven no reproduce completamente los cambios inmunitarios, metabólicos y celulares presentes en un paciente mayor.
Los tratamientos que ofrecen buenos resultados en animales jóvenes pueden comportarse de manera distinta cuando se aplican a organismos envejecidos. Esto podría contribuir a explicar por qué algunos hallazgos preclínicos no se traducen posteriormente en terapias eficaces durante los ensayos clínicos.
El equipo considera que utilizar animales mayores será importante para comprender mejor las enfermedades asociadas con el envejecimiento y evaluar tratamientos destinados principalmente a adultos de edad avanzada.
La timulina representa por ahora una posible diana terapéutica y no una intervención disponible. Las próximas investigaciones deberán precisar cómo actúa en distintos tejidos, cuánto dura su efecto, qué riesgos puede presentar y si sus beneficios observados en ratones pueden reproducirse de forma segura en personas.
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