Un estudio identificó una reacción exagerada de células T CD4+ frente a proteínas producidas durante la fase activa del virus, un mecanismo que podría ayudar a explicar su vínculo con la enfermedad neurológica.
Redactor: Camila Herrera R.
Editor: Eduardo Schmitz
Una respuesta inmunitaria especialmente intensa contra determinadas proteínas del virus de Epstein-Barr podría contribuir al desarrollo de la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune crónica que afecta al cerebro y la médula espinal.
Investigadores descubrieron que las personas con esclerosis múltiple sin tratamiento presentan aproximadamente el doble de respuesta de las células T CD4+ frente a proteínas producidas durante la fase lítica tardía del virus, en comparación con personas sanas.
Estas proteínas forman parte de las nuevas partículas virales que aparecen cuando el virus se reactiva y comienza a reproducirse. La reacción no se observó con la misma intensidad frente a otros herpesvirus comunes, lo que apunta a una alteración inmunitaria específicamente relacionada con el virus de Epstein-Barr.
El trabajo fue publicado en Science Translational Medicine y estuvo encabezado por Kjetil Bjornevik. Los resultados ofrecen una posible explicación de cómo una infección extremadamente común puede participar en el proceso que termina dañando la mielina del sistema nervioso.
Un virus común estrechamente relacionado con la enfermedad
El virus de Epstein-Barr, conocido también por las siglas EBV, pertenece a la familia de los herpesvirus e infecta a la mayoría de las personas en algún momento de la vida.
La infección puede pasar inadvertida o causar mononucleosis infecciosa, especialmente cuando ocurre durante la adolescencia o la edad adulta temprana. Después de la fase inicial, el virus permanece de manera latente dentro del organismo.
Casi todas las personas diagnosticadas con esclerosis múltiple muestran evidencias de una infección previa por Epstein-Barr. Un estudio publicado en 2022, basado en millones de integrantes de las Fuerzas Armadas de Estados Unidos, encontró que adquirir la infección aumentaba 32 veces el riesgo posterior de desarrollar la enfermedad.
Esta estrecha relación ya había llevado a considerar que el virus podía desempeñar un papel causal. Un estudio sobre Epstein-Barr y esclerosis múltiple explicó que la infección puede actuar como desencadenante de una respuesta inmunitaria anómala en personas susceptibles.
La mayoría de las personas infectadas no desarrolla esclerosis múltiple
A pesar de que el virus de Epstein-Barr está ampliamente extendido, solo una pequeña minoría de las personas infectadas desarrolla esclerosis múltiple.
Se estima que alrededor de 2,9 millones de personas viven con esta enfermedad en todo el mundo. Esta diferencia indica que la infección por sí sola no basta para explicar todos los casos.
También intervienen factores genéticos, ambientales e inmunitarios que pueden modificar la respuesta individual frente al virus.
La dificultad para la investigación consistía en identificar qué característica específica de la reacción contra Epstein-Barr podía diferenciar a las personas con esclerosis múltiple de quienes controlan la infección sin desarrollar la enfermedad.
La esclerosis múltiple daña la mielina
La esclerosis múltiple aparece cuando las células inmunitarias atacan por error la mielina, la cubierta protectora que rodea las fibras nerviosas del cerebro y la médula espinal.
El deterioro de esta capa interfiere en la transmisión de señales entre el cerebro y el resto del cuerpo. Las manifestaciones pueden incluir debilidad muscular, fatiga intensa, problemas de visión, pérdida de sensibilidad y alteraciones del equilibrio o la coordinación.
Los síntomas y la evolución varían considerablemente entre pacientes. La actividad inflamatoria puede producir episodios evidentes, pero también avanzar de manera silenciosa.
El reconocimiento temprano de sus manifestaciones es importante porque el diagnóstico temprano de la esclerosis múltiple permite iniciar antes los tratamientos modificadores y reducir la acumulación de daño neurológico.
Los investigadores compararon tres grupos
El equipo analizó muestras de sangre de personas con esclerosis múltiple que todavía no recibían tratamiento, pacientes tratados contra la enfermedad y voluntarios sanos.
En el laboratorio, las células sanguíneas fueron expuestas a proteínas correspondientes a diferentes etapas del ciclo de vida del virus de Epstein-Barr.
Los científicos también evaluaron la reacción frente a proteínas virales individuales para determinar qué componentes activaban con mayor intensidad a las células inmunitarias.
El objetivo era identificar las partes del virus reconocidas por el sistema inmunitario y comprobar si la respuesta era diferente entre los participantes.
Las células T CD4+ reaccionaron con mayor intensidad
Las personas con esclerosis múltiple no tratada mostraron una respuesta de células T CD4+ aproximadamente dos veces mayor frente a los antígenos líticos tardíos del virus que los voluntarios sanos.
Las células T CD4+, también llamadas células T auxiliares, coordinan diferentes componentes de la respuesta inmunitaria e inflamatoria.
La reacción más intensa se dirigió contra proteínas que forman las partículas virales recién producidas, incluidas estructuras pertenecientes a la cubierta exterior del virus.
Los investigadores identificaron así la reactividad preferencial de las células T CD4+ frente a antígenos líticos tardíos de Epstein-Barr como una característica relevante de la esclerosis múltiple.
La reacción fue específica frente a Epstein-Barr
Para comprobar si la respuesta formaba parte de una hiperactividad general frente a los herpesvirus, el equipo examinó también la reacción inmunitaria frente a otros dos virus comunes de la misma familia.
En esos casos, las personas con esclerosis múltiple y los participantes sanos mostraron respuestas similares.
La diferencia apareció específicamente frente a las proteínas del virus de Epstein-Barr producidas durante su fase lítica tardía.
Este resultado reduce la posibilidad de que la alteración observada sea simplemente una consecuencia inespecífica de la inflamación crónica o de una activación general del sistema inmunitario.
La fase lítica implica la producción de nuevas partículas virales
Después de la infección inicial, Epstein-Barr permanece principalmente en estado latente dentro de determinadas células inmunitarias. Durante esa fase, el virus se mantiene presente sin fabricar grandes cantidades de partículas nuevas.
En algunos momentos puede reactivarse y entrar en la fase lítica. Entonces utiliza la maquinaria celular para reproducirse, fabricar proteínas estructurales y formar nuevas partículas virales.
Los antígenos líticos tardíos analizados aparecen hacia el final de este proceso y forman parte de las estructuras necesarias para completar los nuevos virus.
La respuesta exagerada contra estas proteínas sugiere que la reactivación viral o la exposición repetida a sus partículas podría participar en la desregulación inmunitaria vinculada con la esclerosis múltiple.
Todavía no está claro cómo se produce el daño en la mielina
El hallazgo identifica una respuesta inmunitaria diferenciada, pero no demuestra todavía el mecanismo exacto mediante el cual esas células T terminan participando en el ataque contra la mielina.
Los investigadores consideran que la reacción elevada podría contribuir a mantener un estado inflamatorio, activar otras células inmunitarias o favorecer respuestas que posteriormente alcanzan el sistema nervioso central.
También será necesario determinar si las células T que reconocen las proteínas virales pueden responder contra componentes propios del organismo o si intervienen mediante señales inflamatorias indirectas.
La esclerosis múltiple es una enfermedad multifactorial y la respuesta frente al virus debe interpretarse dentro de una combinación más amplia de susceptibilidad genética y factores ambientales.
Las terapias anti-CD20 redujeron la respuesta exagerada
El equipo estudió también qué ocurría después de que los pacientes iniciaran tratamientos anti-CD20, utilizados habitualmente para controlar la esclerosis múltiple.
Estas terapias reducen los linfocitos B, células inmunitarias dentro de las cuales el virus de Epstein-Barr permanece después de infectar a una persona.
Tras comenzar el tratamiento, las respuestas exageradas de las células T CD4+ frente a los antígenos virales disminuyeron 2,5 veces.
El resultado demuestra que la alteración inmunitaria identificada puede modificarse mediante tratamientos ya utilizados y establece una posible conexión entre la reducción de linfocitos B y el control de las respuestas de células T contra Epstein-Barr.
Los linfocitos B podrían conectar al virus con la respuesta de las células T
Los linfocitos B son una parte fundamental del sistema inmunitario y cumplen funciones como la producción de anticuerpos y la presentación de antígenos a las células T.
También constituyen el principal reservorio de Epstein-Barr durante la infección persistente.
La reducción de las respuestas específicas después de eliminar parte de estas células sugiere que los linfocitos B ayudan a mantener o estimular la reacción anómala de las células T CD4+.
Esta observación también aporta una explicación biológica adicional para la eficacia de los medicamentos anti-CD20 en algunas personas con esclerosis múltiple.
Un hallazgo que no cambia de inmediato el tratamiento
El estudio no introduce por sí solo una nueva terapia ni establece que todas las personas infectadas por Epstein-Barr necesiten seguimiento para detectar esclerosis múltiple.
La infección es extremadamente frecuente, mientras que la enfermedad neurológica afecta solamente a una proporción muy pequeña de quienes han estado expuestos al virus.
Los tratamientos actuales se seleccionan de acuerdo con la actividad de la enfermedad, los síntomas, las imágenes de resonancia magnética y las características clínicas de cada paciente.
Entre las estrategias experimentales se encuentran las terapias CAR-T para enfermedades autoinmunes, que buscan actuar sobre células inmunitarias desreguladas, aunque todavía requieren ensayos clínicos amplios.
Implicaciones para vacunas y tratamientos antivirales
Comprender con precisión cómo Epstein-Barr contribuye a la enfermedad puede orientar el desarrollo de vacunas destinadas a prevenir la infección o evitar sus consecuencias a largo plazo.
También podría impulsar tratamientos dirigidos a controlar la reactivación viral, reducir sus reservorios celulares o modular selectivamente las respuestas inmunitarias contra determinados antígenos.
Una vacuna eficaz contra Epstein-Barr permitiría evaluar si impedir la infección reduce posteriormente la incidencia de esclerosis múltiple.
Sin embargo, demostrar ese efecto requeriría estudios prolongados, debido al tiempo que puede transcurrir entre la infección inicial y la aparición de la enfermedad neurológica.
Hacia intervenciones más específicas sobre la autoinmunidad
Las terapias actuales pueden reducir la inflamación y modificar la evolución de la esclerosis múltiple, pero también pueden afectar componentes amplios del sistema inmunitario.
Identificar las células y proteínas concretas implicadas en la respuesta anormal podría facilitar tratamientos más selectivos y con menor impacto sobre las defensas necesarias contra otras infecciones.
Este objetivo coincide con nuevas líneas que buscan un reinicio inmunológico en enfermedades autoinmunes, orientado a restablecer el equilibrio del sistema inmunitario en lugar de mantener una supresión generalizada.
El trabajo aporta una pieza específica a ese desafío al señalar que los antígenos de las partículas de Epstein-Barr constituyen los principales objetivos de las respuestas de células T CD4+ observadas en los pacientes estudiados.
La investigación deberá seguir el vínculo hasta el sistema nervioso
Los próximos estudios deberán establecer cómo las células T activadas frente a Epstein-Barr se relacionan con las lesiones del cerebro y la médula espinal.
También será necesario comprobar si la intensidad de esta respuesta permite anticipar la aparición de la enfermedad, diferenciar etapas clínicas o predecir la respuesta a determinados tratamientos.
El estudio titulado CD4+ T cells reactive to Epstein-Barr virus late lytic antigens are enriched in individuals with multiple sclerosis documentó una respuesta específica y modificable mediante terapias anti-CD20.
La identificación de este mecanismo acerca la investigación a una explicación más detallada de cómo una infección frecuente puede contribuir, en una minoría susceptible, al desarrollo de una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central.
Fuente(s) referenciales
Medical Xpress: New study sheds light on how Epstein-Barr virus may contribute to multiple sclerosis
