Un estudio español identifica cómo los fibroblastos protegen al colangiocarcinoma intrahepático frente a la quimioterapia y señala una posible estrategia para aumentar la sensibilidad al tratamiento.
Redactor: Valentina Ríos
Editor: Karem Díaz S.
Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca han identificado un mecanismo mediante el cual el entorno celular del colangiocarcinoma intrahepático contribuye a que este tumor agresivo resista la quimioterapia. El trabajo, realizado con 45 muestras de pacientes y modelos celulares, apunta a una combinación farmacológica que podría debilitar esa protección.
El colangiocarcinoma intrahepático se origina en las vías biliares situadas dentro del hígado. Su detección suele producirse en fases avanzadas porque los síntomas iniciales pueden ser poco específicos o aparecer tardíamente, lo que limita las posibilidades de recurrir a la cirugía, considerada la principal opción con intención curativa.
Para los pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento habitual puede combinar inmunoterapia con gemcitabina y cisplatino. Sin embargo, una proporción de los tumores responde de manera insuficiente debido, entre otros factores, a mecanismos de resistencia presentes tanto en las células malignas como en el tejido que las rodea.
Los fibroblastos protegen al tumor de la quimioterapia
El equipo se centró en los fibroblastos asociados al cáncer, células del microambiente tumoral que proporcionan soporte estructural y químico al tumor. Los resultados muestran que estas células expresan de forma generalizada la proteína ZEB1, relacionada con la activación del gen BCL2.
BCL2 cumple una función antiapoptótica, es decir, ayuda a impedir la muerte celular programada. En los modelos estudiados, esta vía aumentó la resistencia de los fibroblastos a gemcitabina y cisplatino, dos medicamentos utilizados contra este tipo de cáncer.
Los investigadores observaron además que los fibroblastos con niveles elevados de ZEB1 liberaban al entorno varias moléculas capaces de favorecer la supervivencia de las células tumorales. Entre ellas se identificaron CTGF, IL6 e IL8, factores solubles que pueden actuar a distancia y reducir el efecto de la quimioterapia.
Este papel del entorno tumoral coincide con investigaciones que muestran que dos cánceres con un mismo diagnóstico pueden comportarse de forma distinta dependiendo de las células, vasos sanguíneos y señales moleculares que rodean al tumor.
Modelos tridimensionales reproducen mejor el entorno tumoral
La investigación combinó el estudio de 45 muestras de pacientes con datos de secuenciación de célula única y cultivos celulares en dos y tres dimensiones. La secuenciación de célula única permite analizar la actividad genética de células individuales y detectar diferencias que pueden quedar ocultas en muestras estudiadas como un conjunto.
Los modelos tridimensionales utilizados consistieron en pequeños agregados celulares denominados esferoides. Estas estructuras reproducen de manera más aproximada la organización de un tumor real que los cultivos convencionales extendidos sobre una superficie plana.
Al integrar células tumorales y fibroblastos en un mismo esferoide, los científicos comprobaron que la presencia de fibroblastos con actividad ZEB1 reducía el efecto de la quimioterapia sobre el tamaño de las estructuras tumorales. El resultado reforzó la hipótesis de que la resistencia no depende exclusivamente de las células cancerosas.
La investigación sobre los mecanismos que permiten a los tumores evadir el tratamiento es una línea prioritaria en oncología. En otros tipos de cáncer también se han identificado patrones de proteínas asociados con la resistencia a la quimioterapia, lo que subraya la necesidad de seleccionar terapias a partir de las características biológicas de cada tumor.
Venetoclax aumentó la sensibilidad en modelos experimentales
Tras identificar la vía ZEB1-BCL2, el equipo evaluó el uso de venetoclax, un inhibidor de BCL2 que ya está autorizado para tratar determinados cánceres hematológicos. En los modelos experimentales, su combinación con gemcitabina y cisplatino aumentó la sensibilidad de las células al tratamiento.
El resultado sugiere que bloquear BCL2 podría debilitar el efecto protector de los fibroblastos y mejorar la respuesta de los tumores. No obstante, los autores aclaran que la estrategia todavía debe ser evaluada en estudios clínicos antes de plantear su incorporación al tratamiento de pacientes.
Las terapias combinadas buscan bloquear simultáneamente varios mecanismos utilizados por el cáncer para sobrevivir. Este enfoque ha ganado relevancia porque una sola diana terapéutica puede resultar insuficiente ante la capacidad de adaptación y la heterogeneidad de los tumores.
La presencia de ZEB1 en los fibroblastos de todas las muestras analizadas refuerza el interés de esta proteína como posible marcador y objetivo terapéutico. Sin embargo, será necesario confirmar su importancia en grupos más amplios de pacientes y determinar qué perfiles tumorales podrían beneficiarse de inhibidores de BCL2.
Un tumor raro y habitualmente diagnosticado tarde
El colangiocarcinoma intrahepático es un cáncer poco frecuente, pero se caracteriza por su agresividad y por las dificultades para detectarlo de forma temprana. Entre sus posibles manifestaciones figuran el dolor abdominal y la pérdida de peso, aunque estos signos no son exclusivos de la enfermedad y pueden aparecer cuando el tumor ya está avanzado.
Según la información difundida por los investigadores, la cirugía solo es viable aproximadamente en uno de cada cinco pacientes. Esta limitación convierte la búsqueda de tratamientos sistémicos más eficaces en una necesidad clínica especialmente relevante.
El hallazgo se suma a otros avances destinados a tratar tumores hepáticos con mayor precisión. Entre ellos se encuentran investigaciones sobre bacterias modificadas para administrar terapias directamente en tumores y el desarrollo de compuestos capaces de atacar células cancerosas reduciendo el daño en los tejidos sanos.
Los autores insisten en que sus resultados corresponden principalmente a muestras humanas y modelos experimentales. Aunque ofrecen una base sólida para futuras investigaciones, todavía no demuestran que venetoclax mejore la supervivencia o la respuesta clínica de personas con colangiocarcinoma intrahepático.
Colaboración internacional en investigación hepática
El estudio fue liderado por el laboratorio de Javier Vaquero en el Centro de Investigación del Cáncer, una institución conjunta del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, la Universidad de Salamanca y la Fundación para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca.
En el trabajo participaron también investigadores de la Sorbonne Université, el Hospital Saint-Antoine de París, la Universidad Técnica de Múnich, la Universidad de Rennes y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, en Barcelona.
La financiación procedió de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Unión Europea mediante fondos FEDER, la Junta de Castilla y León y otras entidades vinculadas con la investigación del cáncer hepático y de las vías biliares.
Los próximos pasos deberán establecer si el bloqueo de la vía ZEB1-BCL2 puede trasladarse de los modelos celulares a ensayos clínicos, qué dosis y combinaciones serían seguras y qué pacientes tendrían mayores probabilidades de responder.
Fuentes referenciales:
Agencia SINC
Biomedicine & Pharmacotherapy
