Estudios en ratones, células tumorales humanas y registros sanitarios vinculan el fármaco con una alteración del transporte de colesterol, pero todavía no demuestran su eficacia como tratamiento oncológico
Redactor: Luis Ortega
Editor: Karem Díaz S.
Investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, en Israel, identificaron un mecanismo por el cual el sildenafil, principio activo de Viagra y otros medicamentos para la disfunción eréctil, podría dificultar la formación de metástasis. El compuesto redujo la disponibilidad de colesterol dentro de células cancerosas estudiadas en laboratorio y en modelos animales.
El trabajo, publicado en la revista científica Cancer Research, fue dirigido por la doctora Yarden Ariav en el laboratorio de la profesora Ayelet Erez. Los resultados proceden de experimentos con células tumorales, modelos de cáncer en ratones, cultivos obtenidos de pacientes y un análisis observacional de información sanitaria acumulada durante dos décadas.
Los hallazgos abren una posibilidad para reutilizar un medicamento conocido, pero no autorizan a emplearlo contra el cáncer. El estudio no constituye un ensayo clínico diseñado para demostrar que el sildenafil prevenga metástasis o prolongue la supervivencia de los pacientes.
El colesterol cumple funciones esenciales en las células tumorales
El colesterol no solo circula en la sangre. También forma parte de las membranas celulares y participa en procesos que permiten a las células organizar señales, obtener energía y relacionarse con su entorno.
Las células cancerosas que se separan de un tumor primario necesitan reorganizar sus membranas, desplazarse, atravesar tejidos y colonizar otros órganos. El equipo investigó si interferir con el manejo intracelular del colesterol podía reducir esas capacidades relacionadas con la metástasis.
Este enfoque metabólico complementa el estudio de las mutaciones y de la diversidad existente dentro de los tumores. Esa complejidad explica por qué dos cánceres con el mismo diagnóstico pueden evolucionar de manera distinta y responder de forma desigual a un tratamiento.
Cómo altera el sildenafil el transporte de colesterol
El sildenafil inhibe la enzima fosfodiesterasa tipo 5, conocida como PDE5. Esta acción eleva la concentración de guanosín monofosfato cíclico o cGMP, una molécula de señalización que participa en la relajación de los vasos sanguíneos.
Los investigadores descubrieron que el aumento de cGMP también afecta a NPC1, una proteína encargada de movilizar el colesterol desde los lisosomas hacia otras partes de la célula. Los lisosomas son compartimentos microscópicos donde se procesan y redistribuyen distintos materiales.
Después de administrar sildenafil, una parte del colesterol quedó atrapada dentro de esos compartimentos. Aunque continuaba presente en la célula, no podía llegar con normalidad a las membranas, las mitocondrias y otras estructuras que lo necesitaban.
La menor disponibilidad de colesterol alteró componentes de la membrana vinculados con la comunicación celular y redujo la capacidad de proliferación, migración y formación de colonias en los modelos examinados. Estas funciones son importantes para que una célula tumoral abandone su lugar de origen y establezca nuevos focos.
Resultados en varios modelos experimentales de cáncer
El equipo evaluó la inhibición de PDE5 en modelos de cáncer de mama, próstata y colon. En los experimentos con animales se observaron reducciones del crecimiento tumoral o de la carga metastásica, aunque la magnitud de la respuesta no fue idéntica en todos los modelos.
También se estudiaron cultivos de células cancerosas obtenidas de pacientes. Las imágenes de tejido de cáncer de mama tratado con sildenafil mostraron la acumulación de colesterol dentro de los lisosomas, en concordancia con el mecanismo identificado.
La investigación se suma a otros trabajos dirigidos a entender las vulnerabilidades que permiten la propagación tumoral. Entre ellos se encuentran el descubrimiento de un mecanismo celular asociado con la supresión de metástasis y los estudios sobre los procesos que facilitan la colonización tumoral del cerebro.
Las estatinas podrían reforzar el bloqueo metabólico
Las células tratadas intentaron compensar la falta de colesterol utilizable aumentando su producción interna. Los investigadores exploraron entonces la posibilidad de combinar el sildenafil con estatinas, medicamentos que reducen la síntesis de colesterol mediante una vía diferente.
El planteamiento consiste en actuar sobre dos puntos: el sildenafil dificulta que la célula distribuya el colesterol almacenado, mientras la estatina limita la fabricación de nuevas moléculas. En los modelos experimentales, esta combinación intensificó determinados efectos sobre la proliferación, la migración y la supervivencia celular.
La posible complementariedad no significa que todas las estatinas, dosis o combinaciones produzcan el mismo resultado. Tampoco establece que reducir el colesterol sanguíneo mediante dieta o medicación tenga por sí solo un efecto equivalente sobre un tumor.
El análisis de datos clínicos encontró una asociación
El trabajo contó con la participación de investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, la División de Innovación de Clalit Health Services y el Centro Médico Rabin. Como parte del estudio, se analizaron datos recopilados durante 20 años de aproximadamente cinco millones de afiliados a Clalit.
El análisis estadístico encontró una supervivencia mayor entre determinados pacientes con cáncer que habían recibido sildenafil, especialmente cuando también utilizaban estatinas. Sin embargo, este componente fue observacional: identificó una asociación en registros médicos, pero no pudo demostrar que los medicamentos fueran la causa directa de la diferencia.
Las personas que reciben sildenafil o estatinas pueden diferir de quienes no los toman en edad, enfermedades previas, acceso a la atención, estado cardiovascular, tipo de cáncer y otros factores capaces de influir en la supervivencia.
Por qué todavía se necesitan ensayos clínicos
El reposicionamiento de medicamentos permite investigar nuevos usos para compuestos que ya cuentan con información farmacológica y experiencia clínica. Aun así, una indicación diferente exige determinar dosis, seguridad, interacciones, tipos de tumor sensibles y compatibilidad con los tratamientos oncológicos existentes.
Los resultados obtenidos en células y ratones no siempre se reproducen en pacientes. Esta diferencia también debe considerarse al interpretar otros avances preclínicos, como las vacunas experimentales contra el cáncer evaluadas en ratones.
Los investigadores deberán realizar ensayos prospectivos y controlados para establecer si el sildenafil, solo o acompañado de estatinas, reduce realmente las metástasis y mejora la supervivencia. Esos estudios también tendrán que identificar los tumores en los que el mecanismo resulta beneficioso y aquellos en los que podría no funcionar.
El sildenafil no debe utilizarse por cuenta propia contra el cáncer
El sildenafil es un medicamento sujeto a indicaciones y contraindicaciones. Puede provocar dolor de cabeza, enrojecimiento, alteraciones visuales, congestión nasal, descenso de la presión arterial y otras reacciones adversas.
Su combinación con nitratos empleados para tratar determinadas afecciones cardíacas puede causar una caída peligrosa de la presión arterial. También requiere precaución en personas con enfermedades cardiovasculares y en quienes utilizan otros fármacos capaces de producir interacciones.
Los pacientes con cáncer no deben comenzar sildenafil, aumentar su dosis ni combinarlo con estatinas basándose en estos resultados. Tampoco deben suspender los tratamientos indicados por su equipo de oncología. El hallazgo describe una vía de investigación que necesita validación clínica antes de incorporarse a la práctica médica.
Fuentes referenciales:
Infobae Salud
Instituto Weizmann de Ciencias
Cancer Research
