Investigadores de la Universidad de Oxford localizaron contactos de escala nanométrica donde las señales de activación y freno inmunitario determinan la respuesta frente a células cancerosas
Redactor: Santiago Duarte
Editor: Karem Díaz S.
Un equipo internacional dirigido por investigadores de la Universidad de Oxford identificó los diminutos puntos de contacto donde las células T integran, en cuestión de segundos, las señales que les indican si deben atacar una célula potencialmente peligrosa o interrumpir su respuesta.
El estudio, publicado en Science Immunology, muestra que el receptor de las células T y la proteína inhibidora PD-1 actúan conjuntamente en unas estructuras de escala nanométrica formadas cuando la célula inmunitaria examina su objetivo.
Estos puntos funcionan como centros iniciales de decisión. En ellos se equilibran las señales que activan la respuesta defensiva y aquellas que la limitan para evitar daños innecesarios en tejidos sanos.
Comprender este mecanismo podría contribuir al diseño de inmunoterapias contra el cáncer capaces de bloquear con mayor precisión los frenos utilizados por los tumores para escapar del sistema inmunitario.
Las células T inspeccionan sus objetivos mediante microvellosidades
Las células T poseen pequeñas prolongaciones similares a dedos, conocidas como microvellosidades, que utilizan para explorar la superficie de otras células en busca de antígenos asociados con infecciones, alteraciones celulares o tumores.
Cuando una microvellosidad toca una célula objetivo, se forma una zona de contacto extremadamente estrecha. El equipo comprobó que estas interfaces concentran tanto al receptor de células T, denominado TCR, como a PD-1, uno de los principales puntos de control inmunitario.
El TCR reconoce fragmentos moleculares presentados en la superficie celular y puede iniciar una respuesta de ataque. PD-1, por el contrario, actúa como un freno que reduce la intensidad o la duración de esa activación.
La investigación amplía el conocimiento sobre cómo la inmunoterapia aprovecha el sistema inmunitario para combatir el cáncer, especialmente mediante medicamentos que bloquean proteínas reguladoras como PD-1.
PD-1 comienza a frenar la respuesta desde el primer contacto
Mediante técnicas de microscopía realizadas in vitro, los científicos observaron que la señalización de PD-1 se inicia prácticamente en el momento en que se forman los primeros contactos entre la célula T y su posible objetivo.
El hallazgo indica que este punto de control no espera a que la respuesta inmunitaria esté completamente desarrollada. Su intervención comienza desde la fase inicial del reconocimiento celular.
PD-1 no impidió necesariamente que la señal de activación comenzara, pero sí redujo su duración. La célula T podía detectar inicialmente el objetivo, aunque la respuesta se interrumpía antes de mantenerse con la intensidad necesaria.
Este funcionamiento permite al sistema inmunitario evitar reacciones excesivas, pero también ofrece a los tumores una vía para desactivar a los linfocitos que podrían destruirlos.
El freno inmunitario actúa mediante dos mecanismos
El equipo determinó que PD-1 limita la actividad de las células T de forma directa e indirecta. En el primer mecanismo, la proteína recluta localmente una molécula denominada SHP2, que reduce la duración de la señal generada por el receptor TCR.
En el segundo, PD-1 dificulta que la célula T se extienda sobre la superficie de su objetivo y forme nuevos puntos de contacto. Esa expansión resulta importante para sostener el reconocimiento y preparar la acción citotóxica.
Al limitar la creación de contactos adicionales, el freno reduce la cantidad de receptores que pueden participar en la interacción y disminuye la posibilidad de que la célula inmunitaria mantenga un ataque eficaz.
Este mecanismo ayuda a explicar por qué algunos tumores pueden permanecer visibles para el sistema inmunitario y, al mismo tiempo, evitar su destrucción. La evasión tumoral no siempre depende de ocultar por completo los antígenos, sino también de interrumpir las señales que permiten actuar a las defensas.
La capacidad de los tumores para modificar la respuesta inmunitaria también ha sido observada en investigaciones sobre los mecanismos utilizados por el melanoma para resistir la inmunoterapia.
Los tumores pueden aprovechar los puntos de control inmunitario
Los puntos de control como PD-1 cumplen una función normal y necesaria: impedir que las células T reaccionen de manera desproporcionada o ataquen tejidos sanos. Sin estos frenos, una respuesta inmunitaria intensa podría provocar inflamación y lesiones graves.
Las células cancerosas pueden explotar este mecanismo mediante moléculas que activan PD-1 y transmiten a los linfocitos una señal para detenerse. De esta manera, el tumor reduce la respuesta que debería reconocerlo como una amenaza.
Los medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control buscan interrumpir esa comunicación. Al bloquear PD-1 o su ligando PD-L1, intentan liberar el freno y permitir que las células T recuperen su capacidad de ataque.
Este enfoque ha producido respuestas importantes en algunos pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y otras neoplasias, aunque no todas las personas responden y algunas desarrollan resistencia. Por ello, la inmunoterapia oncológica mantiene desafíos relacionados con su eficacia y seguridad.
El nivolumab mostró un efecto inesperado en ciertas condiciones
Uno de los resultados más llamativos involucró al nivolumab, un anticuerpo monoclonal empleado para bloquear PD-1 y comercializado bajo la marca Opdivo para tratar distintos tipos de cáncer.
En determinadas condiciones experimentales, el anticuerpo quedó atrapado junto con PD-1 dentro de los contactos nanométricos. Esta ubicación provocó brevemente una señal inhibidora semejante a la que el medicamento debía bloquear.
El resultado no significa que nivolumab estimule habitualmente al cáncer ni que deba suspenderse su utilización clínica. La observación se produjo en sistemas experimentales diseñados para examinar detalles moleculares específicos.
Sin embargo, el fenómeno reveló que la distribución física de un anticuerpo dentro de la superficie celular puede modificar su comportamiento. No basta con conocer a qué proteína se une; también importa dónde queda situado y cómo interactúa con otras moléculas en el punto de contacto.
Anticuerpos modificados aumentaron la activación de las células T
Los investigadores rediseñaron los anticuerpos para evitar que quedaran atrapados junto con PD-1 en las interfaces nanométricas. Con esta modificación desapareció el efecto inhibidor observado en determinadas condiciones.
Las versiones modificadas consiguieron bloquear mejor la señal de PD-1 y produjeron una activación superior de las células T en los experimentos de laboratorio.
El trabajo propone así una estrategia para desarrollar una nueva generación de anticuerpos contra puntos de control inmunitario. El objetivo sería impedir que el propio diseño del medicamento favorezca accidentalmente la concentración de PD-1 en el lugar donde ejerce su efecto inhibidor.
La investigación no presenta todavía un nuevo tratamiento disponible para pacientes. Los anticuerpos modificados deberán someterse a estudios adicionales para evaluar su eficacia, toxicidad, comportamiento dentro de organismos vivos y posible utilidad clínica.
La organización física de los receptores influye en la inmunoterapia
Los hallazgos muestran que la respuesta inmunitaria depende tanto de las reacciones bioquímicas como de la organización espacial de las moléculas en la superficie celular.
Dos receptores pueden encontrarse en una misma célula, pero su proximidad, movilidad y concentración dentro de un contacto microscópico pueden determinar si una señal se mantiene, se debilita o desaparece.
Esta dimensión física puede ayudar a explicar por qué anticuerpos dirigidos contra una misma proteína producen efectos diferentes según su estructura, orientación o capacidad para interactuar con otros receptores.
El avance complementa investigaciones dirigidas a fortalecer las distintas etapas de la respuesta antitumoral, incluida la activación de los linfocitos mediante células dendríticas capaces de preparar a las células T contra los tumores.
Los resultados proceden principalmente de experimentos de laboratorio
El equipo combinó diferentes técnicas de microscopía in vitro para observar la formación de los contactos y analizar el comportamiento de los receptores en la interfaz entre células.
Los investigadores modificaron la cantidad y longitud de algunos receptores, la afinidad con sus ligandos y la forma de las células para determinar cómo cambiaban las señales de activación e inhibición.
Este enfoque permitió estudiar procesos que ocurren con gran rapidez y en espacios demasiado pequeños para ser observados mediante técnicas convencionales.
Aunque los experimentos aportan una explicación molecular detallada, los resultados no demuestran todavía que los anticuerpos rediseñados mejoren la supervivencia de pacientes ni que sean superiores a los tratamientos disponibles.
Una posible vía para perfeccionar los tratamientos contra el cáncer
La identificación de los contactos microvellosos como centros de integración de señales ofrece un nuevo marco para estudiar por qué algunos tumores responden al bloqueo de PD-1 y otros permanecen resistentes.
También puede ayudar a examinar si determinadas características de los anticuerpos influyen en la respuesta terapéutica, más allá de su capacidad básica para unirse al punto de control.
Las terapias anti-PD-1 han transformado el tratamiento de varios cánceres, pero pueden producir inflamación y reacciones autoinmunitarias al retirar frenos que protegen los tejidos normales. Un bloqueo más preciso tendría que mejorar la respuesta contra el tumor sin aumentar estos efectos adversos.
El trabajo dirigido por Edward Jenkins proporciona una base experimental para diseñar anticuerpos que actúen de manera más eficiente dentro de la compleja interfaz formada entre una célula T y su objetivo.
Fuentes referenciales:
Medical Xpress
Universidad de Oxford
Science Immunology
