La reacción de Wadsworth-Emmons (HWE) es una reacción fundamental en química orgánica, ampliamente utilizada para crear compuestos carbonílicos conjugados. Los compuestos carbonílicos conjugados se utilizan en muchas industrias para sintetizar perfumes, plásticos y productos farmacéuticos y también están involucrados en procesos biológicos. En consecuencia, los métodos para mejorar las reacciones de HWE son un área activa de investigación.
por la Universidad de Ciencias de Tokio
Una posible aplicación de las reacciones de HWE es desarrollar isómeros (E) de compuestos carbonílicos conjugados que son útiles para sintetizar sustancias químicas llamadas análogos de hinapeno con prometedoras propiedades anticancerígenas. Desafortunadamente, los métodos tradicionales de reacción de HWE a veces son inconsistentes en su selectividad (E) y (Z) y requieren varios pasos para obtener compuestos más alargados.
Varios estudios han investigado nuevos reactivos para mejorar la selectividad de las reacciones de HWE. Sin embargo, aún no se ha examinado lo suficiente el motivo de su mayor selectividad, ni se ha explorado por completo la gama de sustratos adecuados para estos reactivos de HWE de tipo amida de Weinreb. Además, no se ha estudiado el efecto de diferentes condiciones de reacción en la reacción de HWE utilizando el mismo sustrato.
En un gran avance, un equipo de investigación del Departamento de Química Aplicada de la Universidad de Ciencias de Tokio (TUS), Japón, dirigido por el Profesor Asistente Takatsugu Murata, incluido el Sr. Hisazumi Tsutsui y el Profesor Isamu Shiina de TUS, realizó un estudio detallado sobre las reacciones HWE y desarrolló una reacción HWE de tipo amida de Weinreb robusta y altamente (E)-selectiva con un amplio espectro de sustratos.
«La reacción que hemos desarrollado es más rápida que los métodos tradicionales, como la reacción de Wittig y la reacción HWE de tipo éster correspondiente, y los compuestos aplicables se pueden utilizar en una gama extremadamente amplia de aplicaciones, incluida la síntesis de análogos farmacológicamente activos», afirma Murata.
«Un logro clave es el aislamiento de las especies activas en la reacción, lo que nos permite sintetizar de manera eficiente el precursor importante para producir compuestos farmacológicamente activos a mayor escala al preparar las especies activas con antelación».
Su estudio se publica en The Journal of Organic Chemistry .
En este estudio, los investigadores probaron sistemáticamente el efecto de diferentes bases, solventes, cationes, concentraciones de reacción y temperaturas sobre la reactividad y selectividad de la reacción HWE de tipo amida de Weinreb.
Descubrieron que el uso de bromuro de isopropilmagnesio ( i PrMgBr) como base daba como resultado una alta selectividad (E), gracias a la formación de un intermedio de fosfoenolato de magnesio. La estructura del intermedio y la valencia del catión metálico fueron clave para mejorar la selectividad. Además, reemplazar el bromo por cloro en la base mejoró aún más la selectividad.
Curiosamente, los investigadores también descubrieron que el intermediario fosfoenolato de magnesio formado utilizando la base i PrMgCl era lo suficientemente estable como para ser aislado. Este intermediario aislado era excepcionalmente estable y no mostraba deterioro cuando se almacenaba a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante más de seis meses. Este intermediario podría usarse directamente en la reacción HWE con alta selectividad (E).
El equipo optimizó aún más la cantidad de i PrMgCl, solventes y el reactivo HWE de tipo amida de Weinreb para maximizar el rendimiento de la reacción. Las condiciones optimizadas funcionaron bien en una amplia gama de sustratos, incluidos varios aldehídos alifáticos saturados, aldehídos alifáticos a, β-insaturados y aldehídos aromáticos, lo que demuestra la solidez y la escalabilidad del método.
Para demostrar su aplicación, el equipo aplicó su novedosa metodología de reacción para sintetizar varios compuestos orgánicos complejos, incluidos productos de procesos de elongación sucesiva, la reacción HWE de una cetona cíclica y la síntesis de cetonas de Weinreb.
«Actualmente, los análogos de hinapeno se están probando en varios estudios de eficacia de fármacos, incluidos estudios en animales, y se espera con ansias su desarrollo, lo que conducirá a un desarrollo de fármacos más eficiente», señala Murata. «Estamos comprometidos a mejorar aún más este método y realizar más estudios para obtener mejores conocimientos sobre los mecanismos de reacción».
Los investigadores esperan que este estudio abra un camino hacia nuevos fármacos contra el cáncer con beneficios potenciales para innumerables pacientes.
Más información: Takatsugu Murata et al, Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de tipo amida de Weinreb (E)-selectiva: efecto de las condiciones de reacción, alcance del sustrato, aislamiento de un fosfoenolato de magnesio reactivo y aplicaciones, The Journal of Organic Chemistry (2024). DOI: 10.1021/acs.joc.4c01140
