La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, afectando a más de 10 millones de personas en el mundo. Su origen es multifactorial, pero entre los procesos clave destacan la acumulación de agregados de alfa-sinucleína y mutaciones en genes como GBA1 y LRRK2, que aumentan la vulnerabilidad neuronal.
Redacción Mundo de la Salud
Si bien los tratamientos actuales (levodopa, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de MAO-B) mejoran síntomas motores, no modifican la progresión de la enfermedad. En este contexto, las terapias génicas están emergiendo como un enfoque transformador para modular directamente los mecanismos patogénicos.
Estrategias terapéuticas en desarrollo 🔬
- Reducción de alfa-sinucleína patológica:
- Terapias génicas basadas en RNA de interferencia (RNAi) y oligonucleótidos antisentido (ASO) buscan reducir la producción de alfa-sinucleína.
- Ensayos fase 1/2 han demostrado seguridad y reducción de biomarcadores en LCR.
- Modulación del gen GBA1:
- Mutaciones en GBA1, relacionadas con la enfermedad de Gaucher, aumentan el riesgo de Parkinson.
- Vectores virales que restauran la función de la glucocerebrosidasa (GCase) se están probando en ensayos clínicos, mostrando mejoras en actividad enzimática y reducción de acumulación lisosomal.
- Inhibición de LRRK2:
- Mutaciones de ganancia de función en este gen están asociadas a formas familiares de Parkinson.
- Terapias génicas dirigidas a silenciar LRRK2 mediante RNAi ya están en fase temprana de investigación.
- Factores neurotróficos:
- Terapias génicas que codifican GDNF (glial-derived neurotrophic factor) o neurturina, con el objetivo de proteger y regenerar neuronas dopaminérgicas.
- Aunque los resultados han sido mixtos, nuevos vectores mejorados ofrecen mayor distribución y expresión sostenida.
Avances en ensayos clínicos (2024–2025) 📊
- Prevail Therapeutics (AAV9-GBA1): ensayo fase 1/2 mostró aumento sostenido de la actividad de GCase en LCR y buena tolerancia.
- Voyager Therapeutics (RNAi contra alfa-sinucleína): resultados preliminares indican reducción de p-tau y alfa-sinucleína en LCR sin efectos adversos graves.
- Neurocrine Biosciences (VY-AADC): terapia génica para aumentar producción de dopamina endógena, con mejoría motora en pacientes con Parkinson avanzado.
Retos y perspectivas ⚠️
- Seguridad: riesgo de reacciones inmunes contra los vectores virales y de expresión excesiva o inadecuada del gen transferido.
- Durabilidad: aún no se sabe si los beneficios se mantienen a lo largo de décadas.
- Acceso y costos: terapias de alta complejidad que requerirán infraestructuras especializadas y modelos innovadores de financiación.
El futuro del Parkinson 🧩
Las terapias génicas no reemplazarán a corto plazo los tratamientos clásicos, pero podrían convertirse en la primera estrategia capaz de modificar la progresión del Parkinson. Su integración con biomarcadores de precisión y terapias celulares (como neuronas dopaminérgicas derivadas de iPSCs) configura un escenario donde el abordaje de la enfermedad será cada vez más personalizado y dirigido a las causas subyacentes.
Referencias
- Mullin, S. et al. (2023). Gene therapy for Parkinson’s disease: recent advances. Lancet Neurology.
- O’Donnell, K. et al. (2024). AAV-mediated GBA1 gene therapy in Parkinson’s disease: interim results. NEJM.
- Sudhakar, V. & Richardson, R.M. (2022). RNA-based therapeutics for neurodegenerative diseases. Nature Reviews Neurology.
- Palfi, S. et al. (2024). Long-term follow-up of gene therapy with AADC in Parkinson’s disease. Movement Disorders.
