La epilepsia está presente en el 4% de la población y se encuentra entre los trastornos cerebrales más comunes en los niños.
por la Universidad de California – San Diego
La medicina moderna puede prevenir la mayoría de las recurrencias de convulsiones, pero aproximadamente el 20 % de los pacientes no responden al tratamiento.
En estos casos, la razón puede tener su origen en parches de tejido cerebral dañado o anormal conocidos como «malformaciones del desarrollo cortical» (MCD), que dan como resultado un grupo diverso de trastornos del neurodesarrollo. La resección quirúrgica o la extracción del parche pueden curar las convulsiones, y la cirugía de epilepsia para mejorar los resultados neurológicos es ahora una parte clave del arsenal médico moderno, pero la causa de los parches sigue siendo un misterio.
Escribiendo en la edición del 12 de enero de 2023 de Nature Genetics , los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Instituto de Medicina Genómica Infantil Rady, en colaboración con un consorcio internacional de más de 20 hospitales infantiles en todo el mundo, informan un avance significativo en la comprensión de la Causas genéticas de la MCD.
Los miembros del Consorcio de Neurogenética de Displasia Cortical Focal investigaron 283 resecciones cerebrales de niños en una variedad de tipos de MCD, con el consentimiento de los padres, en busca de posibles causas genéticas. Debido a que la mayor parte del tejido cerebral de estos niños es normal, los científicos se centraron en las mutaciones presentes en un pequeño subconjunto de células cerebrales , un fenómeno denominado mosaicismo somático genético.
«Este fue un viaje de una década, que reunió a especialistas de todo el mundo para reclutar pacientes para este estudio», dijo el autor principal del estudio, Joseph Gleeson, MD, profesor Rady de Neurociencia en la Facultad de Medicina de UC San Diego y director de investigación en neurociencia. en el Rady Children’s Institute for Genomic Medicine. «Hasta hace poco, la mayoría de los hospitales no estudiaban el tejido cerebral resecado por causas genéticas. El consorcio organizó un biobanco para almacenar tejido para análisis de mosaicismo de alto rendimiento».
Investigaciones anteriores de Gleeson y sus colegas habían demostrado que el mosaicismo somático genético en la vía de señalización de mTOR era un factor contribuyente, dijo el coautor principal Changuk Chung, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Gleeson.
«Pero la mayoría de los pacientes siguen sin ser diagnosticados, lo que dificulta el tratamiento. Realizamos pruebas para detectar mutaciones ocultas, que solo se pueden detectar ampliando en gran medida el tamaño de la cohorte y mejorando los métodos para que los resultados puedan ser significativos. Colaboramos para resolver los cuellos de botella técnicos y logísticos. Las piezas encajaron en su lugar. , pero tomó 10 años».
El equipo realizó un descubrimiento genómico intensivo utilizando algoritmos de mosaico somático de última generación desarrollados por la Red de Mosaicismo Somático Cerebral patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud, de la cual UC San Diego es miembro.
«Hicimos todo lo posible para detectar mutaciones en tan solo el 1 por ciento de las células», dijo el coautor principal Xiaoxu Yang, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Gleeson. «Inicialmente fallamos. Para resolver estos problemas, necesitábamos desarrollar nuevos métodos de inteligencia artificial para superar las barreras en sensibilidad y especificidad».
El equipo finalmente identificó 69 genes diferentes que portaban mutaciones cerebrales somáticas, la mayoría de las cuales nunca antes se habían informado en MCD.
«Podemos establecer paralelismos con el campo del cáncer porque estas mutaciones interrumpen la función celular y necesitan ser extirpadas», dijo el coautor Chung. «Sin embargo, a diferencia de las células cancerosas , las células cerebrales en su mayoría no se dividen, por lo que estas células se comportan mal al estimular ataques epilépticos. La pregunta que surgió fue si las mutaciones genéticas recién descubiertas eran suficientes para causar la enfermedad MCD».
Gleeson dijo que los científicos encontraron que los genes convergieron en la señalización del calcio, la expresión génica y las funciones sinápticas, y notaron que cuando las mutaciones se introdujeron en un modelo de ratón , se observaron anomalías similares a las observadas en los pacientes. Los autores del estudio sugieren que los hallazgos podrían usarse para mejorar el diagnóstico y desarrollar curas para la enfermedad de MCD.
«Los genes MCD en los cerebros de los pacientes han demostrado funciones críticas durante el desarrollo cortical», dijo Gleeson. «Estos hallazgos podrían conducir a nuevas clasificaciones moleculares para MCD y, en última instancia, a terapias personalizadas para la epilepsia».
Más información: Changuk Chung et al, Perfil multiómico completo de mutaciones somáticas en malformaciones del desarrollo cortical, Nature Genetics (2023). DOI: 10.1038/s41588-022-01276-9
