Mientras los investigadores trabajan para mejorar el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, una nueva investigación de UCLA Health identificó un fármaco candidato que reduce los niveles de una forma tóxica de una proteína en el cerebro causada por la enfermedad y mejora la memoria en ratones al aumentar la producción de una proteína protectora.
por la Universidad de California, Los Ángeles
En un estudio publicado en npj Drug Discovery, los investigadores de UCLA Health se centraron en la proteína clusterina (CLU), que es crucial para prevenir la acumulación de placas beta-amiloide y proteínas tau que interrumpen la comunicación entre las células cerebrales y conducen al deterioro de la memoria, un síntoma distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
Hace más de una década, se identificó una variante del gen que codifica la clusterina como el tercer factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Recientemente se informó que un aumento de la proteína CLU podría brindar protección contra la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo .
Investigadores de UCLA Health, dirigidos por Varghese John, identificaron una pequeña molécula candidata, la DDL-357, que aumentó las concentraciones de clusterina secretada (sCLU) en modelos murinos con Alzheimer, lo que resultó en una reducción de la proteína tóxica fosfo-tau y una mejora de la función mitocondrial, ambas asociadas con la progresión de la enfermedad. La DDL-357 también mejoró la memoria de los ratones tratados en pruebas cognitivas de laberinto.
«Nuestros hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos que no solo se dirijan a las causas subyacentes de la enfermedad de Alzheimer, sino que también restauren la función cognitiva perdida, algo que las terapias existentes aún no han logrado», dijo John, profesor de neurología y director del Laboratorio de Descubrimiento de Fármacos (DDL) en el Centro Mary S. Easton para la Investigación y el Cuidado de la Enfermedad de Alzheimer en la UCLA.
«Si bien el fármaco candidato aún se encuentra en pruebas preclínicas y lejos de los ensayos en humanos , los resultados iniciales sugieren que podría funcionar en conjunto con los tratamientos existentes para la enfermedad de Alzheimer y también podría ser eficaz en el tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica «, dijo John.
Este fármaco es uno de los más recientes que John y sus colegas investigadores del Laboratorio de Descubrimiento de Fármacos de UCLA Health han identificado como posibles candidatos para su desarrollo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se descubrió que una molécula, conocida como DDL-920, restaura la función cognitiva en ratones modelo con Alzheimer al reactivar los circuitos de memoria del cerebro, específicamente las oscilaciones gamma que orquestan los circuitos de la cognición y la memoria de trabajo.
Otro estudio publicado en abril de 2025 descubrió que la molécula DDL-218 funcionaba para aumentar los niveles en el cerebro del ratón de otra proteína protectora , la sirtuina 1, que es más baja en las personas que portan la apolipoproteína E4, una variante genética de la apolipoproteína que confiere el mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
Estos posibles fármacos candidatos brindan una oportunidad para probar nuevas terapias complementarias para la enfermedad de Alzheimer.
Más información: Whitaker Cohn et al., Descubrimiento de una pequeña molécula secretada como potenciador de clusterina que mejora la memoria en ratones con enfermedad de Alzheimer, npj Drug Discovery (2025). DOI: 10.1038/s44386-025-00009-2
