La resistencia a los fármacos antipalúdicos es un problema acuciante en la lucha contra la propagación de la malaria en todo el mundo. En un nuevo estudio, investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) han descubierto un proceso clave por el que los parásitos de la malaria absorben una enzima de las células sanguíneas humanas, lo que podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento antipalúdico. Los hallazgos, publicados en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences , brindan nuevos conocimientos sobre cómo diseñar medicamentos que traten de manera más eficaz a los pacientes afectados por esta devastadora enfermedad infecciosa.
por el Hospital de Niños de Filadelfia
A pesar de los numerosos medicamentos y estrategias preventivas que se utilizan para tratar o detener la propagación de la malaria , esta enfermedad potencialmente mortal sigue infectando a más de 250 millones de personas cada año y causa más de 600.000 muertes, la mayoría de las cuales se producen en niños menores de 5 años. Para agravar este problema, los parásitos de la malaria se han vuelto resistentes a casi todos los tratamientos antipalúdicos disponibles .
Si bien una clase de medicamentos conocidos como terapias combinadas basadas en la artemisinina (ACT, por sus siglas en inglés) ha ayudado a salvar millones de vidas que de otro modo se habrían cobrado la malaria, se han encontrado cepas de malaria resistentes a la ACT en el sudeste asiático y en África. Se necesitan urgentemente nuevas estrategias de tratamiento para combatir esta enfermedad.
Muchos fármacos potenciales fracasan en su desarrollo porque se absorben mal en el tracto gastrointestinal o se absorben y se eliminan del organismo demasiado rápido. Sin embargo, una estrategia prometedora para el desarrollo de fármacos es el uso de profármacos, que se utilizan para mejorar la capacidad de un fármaco de absorberse o alcanzar su objetivo.
Los profármacos funcionan como un caballo de Troya, ya que pueden ofrecer un ataque más específico contra las infecciones y enfermedades una vez que logran abrirse paso y alcanzar los tejidos o células adecuados. Sin embargo, los profármacos son inactivos y deben ser activados, generalmente por una enzima, para lograr el efecto deseado. Los investigadores del CHOP se propusieron comprender cómo se activan los profármacos antipalúdicos, con la esperanza de identificar una forma de tratar la malaria de manera más eficaz.
«La promedicación es una estrategia atractiva porque estos medicamentos tienen métodos para atravesar las capas de protección que ofrecen las membranas del parásito y las células huésped, así como una ‘ojiva’ farmacológica que mata eficazmente al parásito», dijo la autora principal del estudio, Audrey R. Odom-John, MD, Ph.D., jefa de la División de Enfermedades Infecciosas del CHOP.
«Hemos estado trabajando en profármacos que podrían ser eficaces para tratar la malaria, pero al hacerlo, también hemos necesitado aprender qué tipos de enzimas dentro del parásito son capaces de activar el profármaco, ya que esa información es fundamental para comprender la naturaleza del objetivo para futuras estrategias antipalúdicas».
En este estudio, los investigadores descubrieron que una enzima humana, la acilpéptido hidrolasa (APEH), es la principal enzima activadora de múltiples profármacos antipalúdicos conocidos como profármacos de ésteres lipofílicos. La enzima APEH se encuentra normalmente en los glóbulos rojos . Sin embargo, en el caso de la malaria, la enzima es absorbida por el citoplasma del parásito, donde la APEH conserva su actividad. Los hallazgos de los investigadores sugieren que la APEH activa los profármacos antipalúdicos dentro del parásito, lo que aumenta en gran medida la potencia de los profármacos de ésteres lipofílicos.
Si bien este hallazgo fue inesperado, los investigadores señalan que podría ayudar a diseñar profármacos «a prueba de resistencia». Las mutaciones en las enzimas activadoras de profármacos son un mecanismo común de resistencia a los fármacos antimicrobianos . Sin embargo, el parásito no podría mutar una enzima del huésped, lo que reduciría la probabilidad de que se desarrolle resistencia a los fármacos mediante este mecanismo.
«Basándonos en nuestros hallazgos, creemos que aprovechar una enzima del huésped internalizada podría evitar estos problemas y permitir el diseño de profármacos con mayores barreras a la resistencia a los fármacos», afirmó el primer autor del estudio, el Dr. Sesh A. Sundararaman, doctor en medicina y médico adjunto de la División de Enfermedades Infecciosas del CHOP. «Esto podría conducir eventualmente al desarrollo de profármacos específicos para parásitos o bacterias que dependan menos de enzimas específicas».
Más información: Sesh A. Sundararaman et al, Activación de profármacos en parásitos de la malaria mediada por una esterasa de eritrocitos importada, la acilpéptido hidrolasa (APEH), Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2417682122
